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L'évolution des gènes immunitaires est associée à la peste noire

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Nature volume 611, pages 312–319 (2022)Citer cet article

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Les maladies infectieuses comptent parmi les plus fortes pressions sélectives à l'origine de l'évolution humaine1,2. Cela inclut le plus grand événement de mortalité de l'histoire enregistrée, la première épidémie de la deuxième pandémie de peste, communément appelée peste noire, qui a été causée par la bactérie Yersinia pestis3. Cette pandémie a dévasté l'Afro-Eurasie, tuant jusqu'à 30 à 50 % de la population4. Pour identifier les loci susceptibles d'avoir été sélectionnés pendant la peste noire, nous avons caractérisé la variation génétique autour des gènes liés au système immunitaire à partir de 206 extraits d'ADN anciens, issus de deux populations européennes différentes avant, pendant et après la peste noire. Les loci immunitaires sont fortement enrichis pour les sites hautement différenciés par rapport à un ensemble de locus non immuns, suggérant une sélection positive. Nous identifions 245 variantes hautement différenciées dans l'ensemble de données de Londres, dont quatre ont été répliquées dans une cohorte indépendante du Danemark, et représentent les candidats les plus forts pour la sélection positive. L'allèle sélectionné pour l'une de ces variantes, rs2549794, est associé à la production d'un transcrit ERAP2 de pleine longueur (par opposition à tronqué), à une variation de la réponse des cytokines à Y. pestis et à une capacité accrue à contrôler Y. pestis intracellulaire dans les macrophages. Enfin, nous montrons que les variants protecteurs chevauchent les allèles qui sont aujourd'hui associés à une sensibilité accrue aux maladies auto-immunes, fournissant des preuves empiriques du rôle joué par les pandémies passées dans la formation de la sensibilité actuelle aux maladies.

Les maladies infectieuses ont présenté l'une des plus fortes pressions sélectives dans l'évolution des humains et des autres animaux1,2. Sans surprise, de nombreux candidats à la sélection positive spécifique à la population chez l'homme impliquent des gènes de réponse immunitaire, ce qui correspond à l'hypothèse selon laquelle l'exposition à des agents pathogènes nouveaux et/ou réémergents a entraîné l'adaptation5,6. Cependant, il est difficile de relier les signatures de la sélection naturelle à leurs agents pathogènes responsables à moins que les loci sous-jacents ne soient toujours associés à la sensibilité au même agent pathogène dans les populations modernes7,8. Clarifier la dynamique qui a façonné le système immunitaire humain est essentiel pour comprendre comment les maladies historiques ont contribué à la sensibilité aux maladies aujourd'hui.

Nous avons cherché à identifier des signatures de sélection naturelle chez les Européens imposées par Yersinia pestis, la bactérie responsable de la peste bubonique3. La première pandémie de peste enregistrée a commencé avec la peste de Justinien en 541 après JC (réf. 9,10). Près de 800 ans plus tard, la peste noire (1346-1350) a marqué le début de la deuxième pandémie de peste, qui s'est propagée dans toute l'Europe, le Moyen-Orient et l'Afrique du Nord, réduisant la population de 30 à 50 %4,11. Sans exposition récente à la peste, les Européens vivant la peste noire représentaient probablement des populations immunologiquement naïves avec peu ou pas d'adaptation préalable à Y. pestis. Le taux de mortalité élevé suggère que les variants génétiques qui conféraient une protection contre l'infection à Y. pestis auraient pu faire l'objet d'une forte sélection pendant cette période. En effet, les épidémies de peste presque décennales au cours des quatre cents années suivantes de la deuxième pandémie en Europe ont souvent (mais pas toujours) été associées à des taux de mortalité réduits11,12, ce qui aurait pu être dû à l'évolution des agents pathogènes ou à l'évolution des pratiques culturelles, mais potentiellement aussi lié à l'adaptation génétique humaine à Y. pestis.

Les cibles génomiques de sélection imposées par Y. pestis pendant la peste noire, si elles sont présentes, sont restées insaisissables13,14,15. Pour mieux identifier ces loci, nous avons caractérisé la variation génétique à partir d'anciens extraits d'ADN provenant d'individus décédés peu de temps avant, pendant ou peu après la peste noire à Londres et à travers le Danemark. Ce plan d'échantillonnage unique différencie, dans la mesure du possible, les signatures dues à Y. pestis de celles associées à d'autres maladies infectieuses ou à d'autres processus sélectifs (bien que nous ne puissions pas les exclure entièrement). De Londres, des individus ont été échantillonnés dans trois cimetières proches les uns des autres, étroitement datés par le radiocarbone, la stratigraphie et les archives historiques avant, pendant et après la peste noire (Fig. 1, tableau supplémentaire 1 et méthodes supplémentaires). Au Danemark, des individus ont été échantillonnés dans cinq localités, réparties géographiquement à travers le pays, qui ont été datées par des moyens archéologiques (tels que les positions des bras funéraires), la stratigraphie et les archives historiques. Nous avons regroupé tous les individus en ceux qui vivaient avant la peste noire (Londres : vers 1000-1250 après JC, Danemark : vers 850 après JC à environ 1350 après JC) et après la peste noire (Londres : 1350-1539 après JC, Danemark : vers 1350 après JC à vers 1800 après JC). À Londres, nous avons également inclus des personnes enterrées dans le cimetière de la peste, East Smithfield, qui sont toutes décédées au cours d'une fenêtre de deux ans de peste noire entre 1348 et 1349 (réf.16). L'analyse de la diversité mitogénomique de ces individus identifie uniquement les haplotypes mitogénomiques européens, évitant une possible confusion entre la sélection naturelle et le remplacement de population à partir de sources non européennes17.

a, cimetière de masse de la peste noire d'East Smithfield de 1348 à 1349 (reproduit avec l'autorisation du Museum of London Archaeology, copyright MOLA). b, Emplacements des sites et codes des sites archéologiques (entre parenthèses) pour les échantillons de Londres (encadré, après la réf. 48, Museum of London Archaeology) et de tout le Danemark. c, en haut, estimations de la taille de la population de Londres pendant environ six siècles (les données proviennent des références 13, 49, 50) (tableau supplémentaire 1). En bas, les emplacements des sites avec les plages de dates associées. Les cases colorées indiquent la plage de dates pour les échantillons, les chiffres dans les cases indiquent les échantillons répondant à tous les critères d'inclusion dans les analyses finales (voir le texte principal et les informations supplémentaires). Le nombre en étoile verte provient d'East Smithfield et la ligne pointillée fait référence à l'époque de la peste noire.

Au total, nous avons examiné 516 échantillons (n = 318 de Londres ; n = 198 de tout le Danemark) pour la présence d'ADN humain en utilisant un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) modifié pour le gène c-myc nucléaire à copie unique17,18 et identifié 360 avec une teneur en ADN endogène suffisante pour l'enrichissement en aval et le séquençage de locus nucléaires supplémentaires (méthodes supplémentaires). Comme beaucoup de nos échantillons étaient mal conservés et avaient une faible teneur en ADN endogène, nous avons utilisé la capture d'hybridation pour enrichir et séquencer 356 gènes liés au système immunitaire, 496 loci d'étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) précédemment associés à des troubles immunitaires et 250 régions supposées neutres. (1,5 ko chacun), tel que défini par Gronau et ses collègues19 (tableau supplémentaire 2 ; méthodes supplémentaires). Les gènes immunitaires ciblés ont été sélectionnés manuellement en fonction de leur rôle dans les processus liés au système immunitaire et comprennent des récepteurs immunitaires innés, des facteurs clés de transcription immunitaire, des cytokines et des chimiokines et d'autres molécules effectrices (tableau supplémentaire 3). Pour s'assurer que la désamination et d'autres formes d'anciens dommages à l'ADN ne conduisent pas à de faux appels de génotype, nous avons coupé 4 paires de bases (pb) au début et à la fin de chaque lecture de séquençage (Fig. 1 supplémentaire) et exclu toutes les variantes de singleton (n = 106 757). Notre ensemble de données final contenait 33 110 variantes bialléliques dans les régions ciblées (2 669 près des loci GWAS, 19 972 dans les gènes immunitaires et 10 469 dans les régions présumées neutres), avec une couverture moyenne de 4,6 × lectures par site et par individu (voir le tableau supplémentaire 1 pour les informations par individu). couverture). Nous avons ensuite filtré nos résultats en excluant les échantillons avec des appels de génotype manquants sur plus de 50% de ces sites (en conservant n = 206 individus, Fig. 1c) et en excluant les variants avec des appels de génotype pour moins de 10 individus par période et population. À l'aide des probabilités de génotype, nous avons ensuite calculé la fréquence des allèles mineurs (MAF) par population à chaque instant. Enfin, nous n'avons retenu que les sites avec un MAF moyen (moyenne à Londres et au Danemark) supérieur à 5 % (n = 22 868 sites), car notre pouvoir de détection de la sélection pour les variantes inférieures à 5 % est très faible (Fig. 2 supplémentaire).

Pour détecter les allèles susceptibles d'avoir conféré une protection ou une sensibilité à Y. pestis, nous avons recherché dans les régions candidates (gènes immunitaires et loci GWAS) des variantes qui présentent des changements inattendus dans la fréquence des allèles entre les échantillons pré et post-peste noire. Plus précisément, nous avons identifié les allèles pour lesquels le degré de différenciation (FST) était plus élevé que prévu par hasard, par rapport aux variants dans les régions génétiques présumées neutres échantillonnées dans les mêmes populations. Nous avons utilisé le plus grand ensemble d'échantillons de Londres comme cohorte de découverte. Les sépultures à Londres étaient également plus précisément datées et mieux contrôlées géographiquement que celles du Danemark, améliorant notre capacité relative à détecter la sélection dans la cohorte de Londres (méthodes supplémentaires). Nous avons trouvé un enrichissement en variants hautement différenciés pour tous les intervalles de fréquence avec un MAF supérieur à 10 %, par rapport à une attente nulle établie à l'aide de nos loci neutres (Fig. 2a). Parmi ces variants, la différenciation au niveau des loci immunitaires dépassait le 99e centile des variants neutres à 2,4 fois le taux attendu par hasard (test binomial P = 7,89 × 10−12). Pour les variantes avec un MAF supérieur à 30 %, cet enrichissement était encore plus prononcé (3,9 fois le taux attendu par hasard ; test binomial P = 1,16 × 10−14), probablement en raison d'une puissance accrue (Fig. 2 supplémentaire). Les simulations montrent que les différences de taux de recombinaison et de sélection de fond entre les loci neutres et candidats sont insuffisantes pour expliquer les enrichissements observés (Extended Data Fig. 1). Pour valider davantage les signatures de sélection que nous avons observées parmi les loci immunitaires de notre échantillon londonien, nous avons effectué les mêmes analyses en utilisant les fréquences alléliques estimées à partir de notre cohorte danoise. Ces échantillons ont également été enrichis pour des sites hautement différenciés par rapport à l'attente de loci neutres (1,6 × le taux attendu par hasard, test binomial P = 9,21 × 10−4 ; Fig. 2b), preuve supplémentaire de la sélection induite par la peste sur le système immunitaire. gènes.

a,b, Enrichissement de sites hautement différenciés dans les régions fonctionnelles par rapport aux régions neutres lors de la comparaison de la population pré-Black Death (BD) à la population post-BD à Londres (a) et au Danemark (b). c, FST entre Londres avant et après la peste noire, limité aux 535 sites qui montrent des modèles qualitatifs compatibles avec la sélection naturelle (à savoir la fréquence des allèles change dans la même direction à Londres et au Danemark après la peste noire, et la direction opposée pour les individus décédés pendant la peste noire (tableau supplémentaire 4)). Diagramme de Manhattan montrant des loci avec des modèles indiquant une sélection positive. La taille des points et l'intensité de la couleur (qui alterne par chromosome) représentent la valeur -log10 P comparant les populations de Londres avant et après la peste, les points colorés en orange représentent les quatre positions et leurs gènes associés, qui sont également très différenciés au Danemark. d – g, modèles de changement allélique au fil du temps pour les quatre candidats les plus forts pour la sélection positive. Les barres d'erreur représentent l'écart type basé sur l'amorçage des individus de cette population et chaque point de temps 10 000 fois. Les fréquences alléliques pour Londres sont indiquées en rouge et pour le Danemark sont indiquées en bleu. Les fréquences alléliques modernes sont dérivées des données de 1000 génomes pour la Grande-Bretagne à Londres51.

Pour identifier les locus spécifiques qui représentent les meilleurs candidats de sélection, nous avons appliqué une série de critères rigoureux qui ont tiré parti des périodes et des populations de cet ensemble de données unique. Tout d'abord, nous avons identifié 245 variantes communes (MAF supérieur à 10%) qui étaient hautement différenciées (FST supérieur au 95e centile défini à l'aide de sites neutres) lors de la comparaison d'échantillons avant et après la peste noire à Londres uniquement (tableau supplémentaire 4). Ensuite, nous avons estimé que les variantes conférant une sensibilité accrue à Y. pestis ou une protection contre celle-ci devraient présenter des schémas de fréquence opposés avant, pendant et après la peste noire. Plus précisément, les variantes associées à la susceptibilité devraient augmenter en fréquence chez les personnes décédées pendant la peste noire et devraient diminuer en fréquence chez les individus échantillonnés après la peste noire (c'est-à-dire les survivants et/ou les descendants des survivants). À l'inverse, les variantes de protection devraient montrer un schéma inverse. En utilisant ce raisonnement, nous avons réduit notre liste de loci putativement sélectionnés de 245 à 35 (tableau supplémentaire 4). Enfin, nous avons demandé si ces locus étaient également hautement différenciés avant et après la peste noire dans notre cohorte de réplication danoise (c'est-à-dire parmi les 10 % de sites les plus différenciés, et dans la même direction que celle observée à Londres). Quatre loci répondaient à ces critères, représentant les candidats les plus forts pour la sélection (Fig. 2c – g). Nous avons calculé le ou les coefficients de sélection pour chacune de ces variantes à l'aide d'un cadre de modèle de Markov caché (HMM) (basé sur la réf. 20, méthodes supplémentaires). Le support statistique de l'évolution non neutre (s ≠ 0) parmi nos quatre locus candidats est fort par rapport à celui des locus neutres (P <0, 001 pour chaque locus; Tableau supplémentaire 5). Malgré les grands intervalles de confiance - une limitation inhérente à l'estimation de s sur quelques générations - les valeurs absolues de l'estimation ponctuelle de s vont de 0,26 à 0,4, qui sont parmi les coefficients sélectifs les plus forts jamais rapportés chez l'homme, à notre connaissance ( Données étendues Fig. 2 et tableau supplémentaire 5).

Aucune de nos principales variantes candidates ne chevauche (ni n'est en fort déséquilibre de liaison avec) des variantes codantes, bien qu'une, proche du gène ERAP2, soit fortement liée à une variante qui affecte l'épissage21,22. Leur avantage sélectif peut provenir d'un impact sur les niveaux d'expression des gènes, en particulier dans les types de cellules immunitaires qui participent à la réponse de l'hôte à l'infection à Y. pestis. Les macrophages en particulier sont recrutés sur les sites d'infection, où ils interagissent avec les bactéries et contribuent à la résistance à la peste23,24. Les macrophages phagocytent Y. pestis, mais certaines bactéries survivent et se propagent au ganglion lymphatique, où elles se répliquent de manière incontrôlable25,26. Pour tester si les quatre loci candidats que nous avons identifiés, ou les gènes proches d'eux, sont impliqués dans la réponse transcriptionnelle à Y. pestis, nous avons incubé des macrophages dérivés de monocytes de 33 individus avec Y. pestis tué par la chaleur et comparé leurs profils d'expression à un contrôle non stimulé. échantillons utilisant le séquençage de l'ARN (méthodes supplémentaires). Comme prévu, les macrophages ont répondu de manière robuste à Y. pestis, de sorte que le composant principal 1 des données d'expression génique, qui sépare les conditions de base des conditions stimulées par Y. pestis, explique 56 % de la variance totale (Extended Data Fig. 3).

Sept gènes à moins de 100 kb de nos quatre loci candidats ont été exprimés dans cet ensemble de données : locus 1 (rs2549794) : ERAP1, ERAP2, LNPEP ; locus 3 (rs11571319) : CTLA4, ICOS ; et locus 4 (rs17473484) : TICAM2, TMED7. NFATC1, le seul gène à moins de 100 kb du locus 2 (rs1052025), n'a pas été exprimé dans cet ensemble de données. À la seule exception de LNPEP, tous ces gènes étaient exprimés de manière différentielle en réponse à la stimulation de Y. pestis (Fig. 3a), ce qui confirme leur rôle putatif dans la réponse de l'hôte. Les macrophages d'un panel supplémentaire de huit individus infectés par Y. pestis vivant et totalement virulent ont montré des changements directionnels similaires dans l'expression des gènes à ceux observés en réponse aux bactéries tuées par la chaleur. Cela était vrai à l'échelle du génome (r = 0, 88, P <1 × 10−10, données étendues Fig. 4a) et pour les gènes proches de nos quatre loci candidats (ERAP1 est une exception; il a été régulé à la hausse en réponse aux bactéries vivantes mais régulé à la baisse dans réponse aux bactéries tuées par la chaleur, Extended Data Fig. 4b). Pour déterminer si les modifications de l'expression génique étaient spécifiques à Y. pestis ou partagées avec d'autres agents infectieux, nous avons analysé les données d'expression génique de macrophages infectés par Listeria monocytogenes vivants (une bactérie Gram-positive) et Salmonella typhimurium (une bactérie Gram-négative, comme Y. pestis)27, ainsi que des monocytes activés avec des ligands bactériens et viraux ciblant les voies des récepteurs de type Toll (TLR) (TLR1/2, TLR4 et TLR7/8) et le virus vivant de la grippe28. Ces données montrent que tous les gènes proches de nos loci candidats (à l'exception de CTLA4) répondent à d'autres agents pathogènes mais que le sens du changement d'expression diffère selon le stimulus. Par exemple, ERAP2 est régulé à la baisse en réponse à toutes les bactéries vivantes ou à tous les stimuli bactériens, y compris Y. pestis, mais est régulé à la hausse en réponse aux virus (Extended Data Fig. 5).

a, changement de pli log2 normalisé des gènes dans les 100 kb des variants candidats en réponse à l'incubation de macrophages primaires pendant quatre heures avec Y. pestis tué par la chaleur. Les points gris foncé correspondent au fold-change observé pour chacun des 33 individus testés ; les points rouges et les barres représentent la moyenne ± écart type. A l'exception du LNPEP, toutes les associations sont significatives (taux de fausse découverte de 10%). b, c, effet du génotype rs1747384 sur l'expression de TICAM2 (b) et du génotype rs2549794 sur l'expression de ERAP2 (c), séparés par des macrophages stimulés pendant quatre heures avec Y. pestis tué par la chaleur et des macrophages non stimulés. Les points rouges et les barres représentent la moyenne ± l'écart type. d, Comparaison de l'expression d'ERAP2 parmi des cellules non infectées et infectées avec Y. pestis vivant pendant cinq heures, profilée à l'aide de données de séquençage d'ARNsc chez des individus présentant des génotypes rs2549794 homozygotes. L'intensité de la couleur reflète le niveau d'expression d'ERAP2, standardisé pour les cellules non stimulées ou infectées. Les principaux types de cellules PBMC sont étiquetés et peuvent être trouvés clairement colorés dans Extended Data Fig. 7; Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ ont été analysés séparément. NK, tueur naturel. e, Effets du génotype rs2549794 sur l'expression de ERAP2, divisés par conditions infectées et non infectées, pour chaque type de cellule. f, Illustration des deux formes épissées ERAP2 spécifiques à l'haplotype pour l'haplotype A et l'haplotype B avec les codons de départ (vert) et d'arrêt (marron). Ci-dessous, nous montrons l'effet du génotype rs2248374 sur l'expression totale de l'ARNm de ERAP2 (à gauche) et l'expression spécifique de l'isoforme (haplotype B) codant pour la version tronquée de ERAP2 (à droite). Pour tous les panels : ***P < 0,001 ; **P < 0,01 ; *P < 0,05.

Après avoir établi que les gènes proches de nos loci candidats montrent une réponse transcriptionnelle à Y. pestis dans les macrophages, nous avons ensuite demandé si la variation génétique au niveau de chacun des quatre loci candidats était associée aux niveaux d'expression génique au niveau des gènes voisins (Fig. 3b, c). Nous avons identifié une association entre le génotype rs17473484 et l'expression de TICAM2 dans laquelle l'allèle protecteur est associé à une expression plus élevée du gène dans l'état non stimulé (Fig. 3b ; P = 2,5 × 10−6) mais pas après la stimulation de Y. pestis (P = 0,24). Cet effet est intrigant car TICAM2 code une protéine adaptatrice pour TLR4. In vivo, TLR4 détecte Y. pestis via la reconnaissance de lipopolysaccharides (LPS) sur la membrane externe bactérienne29. Y. pestis tente de contourner cette détection en désacylant le LPS de surface, réduisant ainsi l'affinité de liaison pour TLR4 (réf. 30). TICAM2 inaugure le TLR4 lié au LPS dans les endosomes et active les réponses d'interféron de type I31. Il est donc possible qu'une expression accrue de TICAM2 confère une protection contre Y. pestis en augmentant la sensibilité au LPS et en favorisant une réponse immunitaire efficace.

L'association la plus forte que nous avons identifiée était entre rs2549794 et l'expression d'ERAP2, dans laquelle l'allèle protecteur (C) est associé à une multiplication par cinq de l'expression d'ERAP2 par rapport à l'allèle T putativement délétère (Fig. 3c), dans les deux cas non stimulés (P = 4,4 × 10−10) et Y. pestis-challenged (P = 8,7 × 10−7). Nous avons observé des associations tout aussi fortes dans les macrophages et les monocytes infectés par d'autres agents pathogènes (Salmonella, Listeria, grippe) ou stimulés par des ligands activateurs de TLR (tous P <1 × 10−10; Extended Data Fig. 6). Ce schéma se généralise également plus largement aux cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) infectées par Y. pestis, ce qui suggère que rs2549794 est associé aux niveaux d'expression de ERAP2, quel que soit le stimulus infectieux/inflammatoire ou le type de cellule. En détail, nous avons généré des données de séquençage d'ARN unicellulaire à partir de PBMC de dix individus (cinq homozygotes pour l'allèle C rs2549794 sélectivement favorisé et cinq homozygotes pour l'allèle T alternatif), à la fois au départ et après infection par Y vivant et pleinement virulent. peste. Dans tous les types de cellules immunitaires profilées - cellules B, cellules T CD4 +, cellules T CD8 +, cellules tueuses naturelles et monocytes (données étendues Fig. 7) - nous avons identifié 5 570 gènes pour lesquels l'infection par Y. pestis modifie de manière significative les niveaux d'expression génique (314 à 4 234 gènes par type de cellule, taux de fausse découverte de 10 % ; tableau supplémentaire 6). La plupart des gènes proches de nos loci candidats sont exprimés de manière différentielle en réponse à l'infection à Y. pestis, mais l'ampleur et la direction de ces effets sont spécifiques au type de cellule (Extended Data Fig. 8). Par exemple, ERAP2 est régulé positivement lors de la stimulation dans tous les types de cellules PBMC (Fig. 3d, e), mais est régulé négativement dans les macrophages dérivés de monocytes. Ces différences pourraient être dues à des différences dans les facteurs de transcription et les activateurs actifs dans chaque type de cellule, à des différences dans nos modèles d'infection (PBMC par rapport aux macrophages dérivés de monocytes), ou aux deux. Notamment, dans tous les types de cellules et dans toutes les conditions, l'allèle C rs2549794 sélectivement favorisé est associé à une expression accrue de ERAP2 par rapport à l'allèle T alternatif.

Le locus ERAP2 est caractérisé par deux haplotypes (A et B) communs dans le monde21. L'haplotype A code pour la protéine ERAP2 canonique (pleine longueur) composée de 960 acides aminés ; L'haplotype B est caractérisé par la présence de l'allèle G de rs2248374, une variante altérant le site d'épissage qui conduit à la production d'une isoforme d'épissage avec un exon allongé 10 contenant deux codons stop prématurés. Cette isoforme ERAP2 subit une désintégration médiée par le non-sens (NMD), entraînant des niveaux de protéine ERAP2 indétectables21. Même lorsqu'elle est produite, la protéine plus courte codée par l'haplotype B a une activité aminopeptidase limitée32. L'allèle rs2549794 C sélectivement favorisé est en liaison forte avec l'allèle A de rs2248374 (R2 > 0,8, D' = 1,0) de l'haplotype A, qui code pour la protéine ERAP2 pleine longueur, tandis que l'allèle délétère rs2549794 T est en liaison avec l'allèle rs2248374 G allèle de l'haplotype B, qui code la version tronquée d'ERAP2. En utilisant une PCR en temps réel spécifique de l'ARNm codé par l'haplotype B, nous avons constaté que, dans les macrophages, la diminution de l'expression d'ERAP2 chez les individus portant l'allèle délétère rs2248374 G est couplée à une expression plus élevée de l'isoforme tronquée connue pour subir la NMD (Fig. 3f, P = 2,66 × 10−6). L'amplification par PCR de l'exon 10 a en outre confirmé que les individus homozygotes pour l'allèle protecteur rs2248374 A n'expriment que l'haplotype A, tandis que les individus homozygotes pour l'allèle rs2248374 G expriment presque exclusivement l'haplotype B tronqué (Extended Data Fig. 9).

ERAP1 et ERAP2 sont des aminopeptidases qui agissent en synergie pour réduire les peptides en vue de leur présentation aux lymphocytes T CD8+ par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) de classe I33. Compte tenu de leur rôle central dans la présentation des antigènes, il n'est pas surprenant que des polymorphismes proches de ces gènes, y compris rs2549794, aient été associés à une sensibilité à divers agents infectieux34,35. Le déficit en ERAP2 conduit à un remodelage significatif du répertoire d'antigènes présentés par le CMH aux lymphocytes T CD8+36,37, y compris les ligands du CMH qui présentent une homologie élevée avec les séquences peptidiques dérivées des espèces de Yersinia37. Le fait d'avoir une activité aminopeptidase médiée par ERAP2 aide de manière plausible à promouvoir la présentation d'un éventail plus diversifié d'antigènes dérivés de Yersinia aux cellules T CD8 +, qui à son tour joue un rôle important dans la protection contre l'infection38,39. En effet, les souris appauvries en lymphocytes T CD8+ meurent toutes dans la semaine suivant l'infection par une Yersinia spp. plus douce, Y. pseudotuberculosis, alors que toutes les souris de type sauvage survivent39. Malheureusement, les modèles de rongeurs ne possèdent qu'une seule aminopeptidase ERAP homologue à ERAP1, ce qui limite notre capacité à tester directement la fonction d'ERAP2 sur la présentation de l'antigène et la réponse à Y. pestis in vivo.

En plus de son rôle canonique dans la présentation de l'antigène et l'activation des lymphocytes T CD8+, ERAP2 est également impliqué dans la clairance virale et les réponses des cytokines40. Nous avons donc cherché à tester si le génotype ERAP2 est associé à une variation de la réponse des cytokines à l'infection à Y. pestis. Pour ce faire, nous avons infecté un autre ensemble de macrophages dérivés de monocytes de 25 individus (9 homozygotes pour l'haplotype ERAP2 sélectivement favorisé, 9 hétérozygotes et 7 homozygotes pour l'haplotype délétère) avec Y. pestis vivant et virulent et mesuré les niveaux de protéines de dix cytokines impliquées dans divers aspects de la réponse immunitaire, au départ et 24 h après l'infection. Aucune différence dans les niveaux de cytokines n'existait au départ (tous P> 0, 05; tableau supplémentaire 7), mais quatre cytokines ont montré une association significative avec le génotype ERAP2 lors de la stimulation. Plus précisément, les taux de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (P = 0,0155), d'interleukine (IL)-1β (P = 0,00262) et d'IL-10 (P = 0,00248) ont significativement diminué avec le nombre d'allèles C protecteurs, alors que nous avons observé le schéma opposé pour les niveaux de la chimiokine CCL3 (P = 0, 0216), qui est impliquée dans le recrutement des neutrophiles lors de l'infection (Fig. 4a – d; Tableau supplémentaire 7). Bien que le mécanisme exact reliant la fonction d'ERAP2 à la variation des réponses des cytokines en réponse à Y. pestis reste à déterminer, nous pensons qu'il pourrait être dû au rôle joué par ERAP2 dans la différenciation et/ou l'activation des cellules myéloïdes et dans l'activation de la voie de l'inflammasome caspase1/NLRP340. Enfin, nous avons testé la capacité des macrophages à contrôler la réplication internalisée de Y. pestis en fonction du génotype ERAP2. Nous avons observé une association additive entre le génotype ERAP2 et la capacité à limiter l'infection à Y. pestis, de sorte que les individus possédant plus de copies de l'allèle sélectivement favorisé étaient mieux à même de restreindre la réplication intracellulaire (Spearman's rho = 0,42, P = 0,0155 ; Fig. 4e) . Cette expérience implique directement ERAP2 dans la réponse à l'infection à Y. pestis, mais par des voies autres que le rôle canonique d'ERAP2 dans la présentation de l'antigène. Ensemble, ces résultats soutiennent l'idée que les changements dans les fréquences des allèles ERAP2 pendant la peste noire étaient probablement dus à la sélection naturelle induite par Y. pestis.

a–d, Effet du génotype sur les niveaux de cytokines pour le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (a), l'interleukine-1β (IL-1β) (b), l'interleukine 10 (IL-10) (c) et le motif CC ligand de chimiokine 3 (CCL3) (d). Les cytokines restantes n'ont montré aucun effet significatif et sont incluses dans le tableau supplémentaire 7. e, Boîtes à moustaches montrant le pourcentage de bactéries tuées (axe y) par des macrophages infectés pendant 24 h en fonction du génotype ERAP2 (axe x). Le pourcentage de bactéries tuées a été calculé en tant que CFU2 h - CFU24 h/CFU2 h, où CFU est l'unité formant colonie. La valeur P résulte d'un modèle linéaire examinant l'association entre les génotypes de polymorphisme mononucléotidique (SNP) ERAP2 (codés comme le nombre d'allèles protecteurs rs2549794 trouvés chez chaque individu : 0, 1 ou 2) et le pourcentage de bactéries tuées.

Nos résultats fournissent des preuves empiriques solides que la peste noire était une force sélective importante qui a façonné la diversité génétique autour de certains locus immunitaires. Bien que nos loci candidats sélectionnés soient généralement impliqués dans la réponse aux agents pathogènes, et pas seulement à Y. pestis, notre plan d'échantillonnage unique a minimisé la mesure dans laquelle d'autres événements historiques (tels que la tuberculose8 ou la famine41,42,43) auraient pu affecter l'inférence de sélection. Pour étayer nos données génomiques anciennes, nous avons confirmé que les candidats les plus forts pour la sélection positive sont directement impliqués dans la réponse immunitaire à Y. pestis en utilisant des données fonctionnelles d'expériences d'infection in vitro.

Nous avons identifié quatre locus fortement différenciés avant et après la peste noire à Londres et répliqués dans notre cohorte danoise comme les meilleurs candidats de sélection. Cependant, compte tenu de la petite taille de nos échantillons et de la faible profondeur de séquençage de certains échantillons, notre pouvoir de réplication est limité. Ainsi, certains des 245 autres locus hautement différenciés de Londres ont également été probablement impactés par la sélection naturelle, bien qu'ils n'aient pas survécu à nos critères de filtrage conservateurs. L'augmentation de la taille des échantillons associée à des données fonctionnelles supplémentaires aidera à disséquer davantage le rôle évolutif joué par ces variants dans la réponse immunitaire à Y. pestis.

ERAP2 a montré les preuves les plus convaincantes pour la sélection, à la fois d'un point de vue génétique et fonctionnel, avec un coefficient de sélection estimé à 0,4 (intervalle de confiance à 95 % 0,19, 0,62, données étendues Fig. 2 et 10). Cette estimation suggère que les individus homozygotes pour l'allèle protecteur avaient environ 40% plus de chances de survivre à la peste noire que ceux homozygotes pour la variante délétère. Cet allèle est associé à la fois à une expression accrue d'ERAP2 et à la production de la protéine ERAP2 canonique de pleine longueur21,22. Nous suggérons que cette protéine augmente la présentation des antigènes dérivés de Yersinia aux lymphocytes T CD8+, stimulant une réponse immunitaire protectrice contre Y. pestis38,39. En outre, nous montrons que les macrophages d'individus possédant l'allèle ERAP2 sélectionné s'engagent dans une réponse cytokine unique à l'infection à Y. pestis et sont mieux à même de limiter la réplication de Y. pestis in vitro.

En général, les individus avec plus de copies de l'haplotype sélectivement avantageux ont présenté une réponse plus faible des cytokines à l'infection mais une meilleure capacité à limiter la croissance bactérienne. Par exemple, les niveaux d'IL-1β, une cytokine pro-inflammatoire clé souvent associée à la mort cellulaire pyroptotique44, étaient trois fois plus faibles chez les individus homozygotes pour le génotype ERAP2 avantageux par rapport aux individus homozygotes pour le génotype potentiellement délétère. Par conséquent, les sujets avec l'haplotype avantageux sont à la fois plus efficaces pour contrôler les bactéries intériorisées et pour résister à la mort cellulaire induite par Y. pestis que les sujets avec l'haplotype délétère - des capacités qui peuvent aider à réduire les lésions tissulaires pendant l'infection. Cependant, comme nos expériences ont été réalisées in vitro, nous n'avons pas pu évaluer directement l'impact du génotype ERAP2 sur les lésions tissulaires, le recrutement des cellules immunitaires et la survie.

Plus largement, nos résultats mettent en évidence la contribution de la sélection naturelle à la susceptibilité actuelle aux maladies chroniques inflammatoires et auto-immunes. Nous montrons qu'ERAP2 est transcriptionnellement sensible à la stimulation avec un large éventail d'agents pathogènes, soutenant son rôle clé dans la régulation des réponses immunitaires. Par conséquent, la sélection imposée par Y. pestis sur ERAP2 affecte probablement la réponse immunitaire à d'autres agents pathogènes ou traits de la maladie. Conformément à cette hypothèse, la variante sélectivement avantageuse d'ERAP2 est également un facteur de risque connu pour la maladie de Crohn45, et la variation d'ERAP2 a également été associée à d'autres maladies infectieuses34,35. Ainsi, la sélection pour la défense contre les agents pathogènes en présence d'agents pathogènes tels que Y. pestis peut être contrebalancée par les coûts des troubles immunitaires, ce qui entraîne une signature à long terme de la sélection équilibrante21,22. De même, un autre de nos principaux loci candidats (rs11571319 près de CTLA4) est associé à un risque accru de polyarthrite rhumatoïde46 et de lupus érythémateux disséminé47, de sorte que le maintien de l'allèle potentiellement avantageux pendant la peste noire confère un risque accru de maladie auto-immune dans les populations actuelles. À ce jour, la plupart des preuves d'une association entre les allèles à risque auto-immun et l'adaptation aux maladies infectieuses passées restent indirectes, principalement parce que les agents étiologiques à l'origine de la sélection restent cachés. Nos anciennes analyses génomiques et fonctionnelles suggèrent que Y. pestis a été l'un de ces agents, ce qui représente des preuves empiriques reliant la force sélective des pandémies passées à la sensibilité actuelle aux maladies.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.

Les données de capture d'hybridation des individus anciens ont été déposées dans le NCBI Sequence Read Archive (SRA) sous BioProject PRJNA798381. Les données d'expression ont été déposées dans le NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) dans le cadre du projet GSE194118 (pour les macrophages) et le NCBI SRA dans le cadre du projet PRJNA871128 (pour les PBMC). Les données sur les cytokines sont disponibles dans le tableau supplémentaire 8 et les données sur les UFC dans le tableau supplémentaire 9.

Les scripts pour toutes les analyses de données sont disponibles sur github.com/TaurVil/VilgalysKlunk_yersinia_pestis/.

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Nous remercions tous les membres du laboratoire Barreiro et du laboratoire Poinar pour leurs commentaires et retours constructifs. Nous remercions J. Tung pour ses commentaires et modifications du manuscrit. Les ressources informatiques ont été fournies par le Research Computing Center de l'Université de Chicago. Le séquençage a été effectué au Farncombe Sequencing Facility McMaster University. Nous remercions la plateforme Cytométrie et Biomarqueurs de l'Institut Pasteur pour son soutien dans la réalisation de cette étude, avec un merci tout particulier à C. Petitdemange pour son aide dans la réalisation du test Luminex. Nous remercions X. Zhang pour son aide dans la simulation des changements de fréquence des allèles sous évolution neutre. Ce travail a été soutenu par la subvention R01-GM134376 à LBB, HP et JP-C., une subvention de la Fondation Wenner-Gren à JFB (8702) et l'UChicago DDRCC, Centre d'étude interdisciplinaire des troubles intestinaux inflammatoires (C-IID ) (NIDDK P30 DK042086). La subvention de développement Savoir du CRSH a soutenu la collecte des échantillons danois (430-2017-01193). HNP a été soutenu par un Insight Grant no. 20008499 du Conseil de recherches en sciences humaines du Canada (CRSH) et de l'Institut canadien de recherches avancées dans le cadre du programme Les humains et le microbiome. TPV a été pris en charge par NIH F32GM140568. XC et M. Steinrücken ont été soutenus par la subvention R01GM146051. Nous remercions également l'Université de Chicago Genomics Facility (RRID:SCR_019196), en particulier P. Faber, pour leur aide avec le séquençage de l'ARN. HP remercie D. Poinar pour son soutien continu, ses suggestions de manuscrits et sa révision.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Jennifer Klunk, Tauras P. Vilgalys

Ces auteurs ont conjointement supervisé ce travail : Hendrik N. Poinar, Luis B. Barreiro

McMaster Ancient DNA Centre, Départements d'anthropologie, de biologie et de biochimie, Université McMaster, Hamilton, Ontario, Canada

Jennifer Klunk, Katherine Eaton, G. Brian Golding et Hendrik N. Poinar

Daicel Arbor Biosciences, Ann Arbor, Michigan, États-Unis

Jennifer Klunk, Alison Devault & Jean-Marie Rouillard

Section de médecine génétique, Département de médecine, Université de Chicago, Chicago, Illinois, États-Unis

Tauras P. Vilgalys, Marie Shiratori, Maria I. Patino, Anne Dumaine & Luis B. Barreiro

Unité de recherche Yersinia, Institut Pasteur, Paris, France

Christian E. Demeure, Julien Madej, Rémi Beau & Javier Pizarro-Cerdá

Département d'écologie et d'évolution, Université de Chicago, Chicago, Illinois, États-Unis

Xiaoheng Cheng et Matthias Steinrücken

Département de microbiologie, Ricketts Laboratory, Université de Chicago, Lemont, Illinois, États-Unis

Derek Elli et Dominique Missiakas

Centre de bioarchéologie humaine, Musée de Londres, Londres, Royaume-Uni

Rebecca Redfern

Département d'anthropologie, Université de Caroline du Sud, Columbia, SC, États-Unis

Sharon N.DeWitte

Département d'anthropologie, Université du Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada

Julia A. Gamble

Département de médecine légale, Unité d'anthropologie (ADBOU), Université du Danemark du Sud, Odense S, Danemark

Jesper L. Boldsen

Département d'histoire, Université de l'Indiana, Bloomington, IN, États-Unis

Anne Carmichael

Département d'histoire, Université Rutgers, Newark, NJ, États-Unis

Nukhet Varlik

Montreal Heart Institute, Faculty of Medicine, Université de Montréal, Montréal, Quebec, Canada

Jean-Christophe Grenier

Département de génie chimique, Université du Michigan - Ann Arbor, Ann Arbor, MI, États-Unis

Jean-Marie Rouillard

Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine, Montréal, Quebec, Canada

Vania Yotova & Renata Sindeaux

Division de rhumatologie, Département de médecine, Université de Californie, San Francisco, Californie, États-Unis

Chun Jimmie Ye & Matin Bikaran

Institut de génétique humaine, Université de Californie, San Francisco, Californie, États-Unis

Chun Jimmie Ye & Matin Bikaran

Département d'anthropologie, Université de l'Illinois Urbana-Champaign, Urbana, Illinois, États-Unis

Jessica F. Brinkworth

Institut Carl R Woese de biologie génomique, Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, Urbana, Illinois, États-Unis

Jessica F. Brinkworth

Institut-Hôpital neurologique de Montréal, Université McGill, Montréal, Québec, Canada

Guy A. Rouleau

Département de génétique humaine, Université de Chicago, Chicago, Illinois, États-Unis

Matthias Steinrücken & Louis B. Sweeper

Institut Michael G. DeGroote de recherche sur les maladies infectieuses, Université McMaster, Hamilton, Ontario, Canada

Hendrik N. Poinar

Programme sur les humains et le microbiome, Institut canadien de recherches avancées, Toronto, Ontario, Canada

Hendrik N. Poinar

Comité de génétique, de génomique et de biologie des systèmes, Université de Chicago, Chicago, Illinois, États-Unis

Luis B. Barreiro

Comité d'immunologie, Université de Chicago, Chicago, Illinois, États-Unis

Luis B. Barreiro

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LBB et HNP ont dirigé l'étude. JK a conçu les tests d'enrichissement et généré des données génomiques anciennes. TPV a dirigé toutes les analyses de données et de calcul, avec les contributions de J.-CGXC, a effectué toutes les analyses pour estimer les coefficients de sélection sous la supervision de M. Steinrücken. JFB, RS et VY ont réalisé des expériences de provocation avec des macrophages et des Y. pestis tués par la chaleur. M. Shiratori et A. Dumaine ont réalisé les expériences d'infection sur les PBMC et généré les données de séquençage d'ARN unicellulaire, avec l'aide de DE et DMCED et JP-C. réalisé et conçu les expériences d'infection avec Y. pestis vivant sur des macrophages et généré à la fois des données sur les cytokines et les UFC, avec l'aide de JM et RBCJY et MB a conçu les sondes pour quantifier l'isoforme codant pour la version courte de ERAP2 et MIP a réalisé les expériences. RR, SND, JAG et JLB ont donné accès à des échantillons, des informations archéologiques, y compris des datations, et d'autres informations pertinentes. AC et NV ont fourni des informations sur le contexte historique. KE et GBG ont fourni un échantillonnage supplémentaire, un traitement bioinformatique et une maintenance des grappes. A. Devault et J.-MR ont donné un aperçu de l'enrichissement ciblé et des versions modifiées des appâts utilisés pour l'enrichissement immunitaire. GAR a fourni des informations génomiques sur les loci et a contribué financièrement au séquençage des cibles. TPV, JK, HNP et LBB ont rédigé le manuscrit, avec la contribution de tous les auteurs.

Correspondance avec Hendrik N. Poinar ou Luis B. Barreiro.

JK, A. Devault et J.-MR déclarent un intérêt financier dans Daicel Arbor Biosciences, qui a fourni les kits de capture d'hybridation myBaits pour ce travail. Tous les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature remercie M. Thomas P. Gilbert et le(s) autre(s) relecteur(s) anonyme(s) pour leur contribution à la relecture par les pairs de ce travail.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Comparaison du taux de recombinaison (A) et des niveaux de sélection de fond (B) entre les loci neutres et nos régions candidates. Les régions candidates ont été stratifiées en celles qui ont été testées et celles qui étaient candidates à une sélection positive basée sur une différenciation élevée à Londres avant et après BD. (C) Des simulations directes appariées pour les taux de recombinaison et de sélection de fond des régions ciblées dans notre étude montrent un léger enrichissement des sites hautement différenciés dans les régions candidates, mais loin du niveau d'enrichissement observé dans nos données collectées (D), répliquées de la Fig. 2a pour comparaison. Par exemple, alors que notre différenciation des données au niveau des locus immunitaires dépassait le 99e centile des variantes neutres à 2,4 fois le taux attendu par hasard (parmi les variantes avec un MAF > 10 %), le même enrichissement est inférieur à 1,2 fois dans les données simulées.

(A) Distributions de \({\hat{s}}_{{\rm{MLE}}}\) pour les quatre SNP lorsque les répliques sont simulées avec les distributions de fréquence d'allèle bootstrap correspondantes comme conditions initiales et estimations corrigées par bootstrap \ ({\widetilde{s}}_{{\rm{MLE}}}\). Les moustaches sur les parcelles de violon marquent les 2,5, 50 et 97,5 centiles de leurs distributions respectives. (B) Courbes ROC et (C) Precision-Recall pour la procédure d'estimation afin de distinguer les répliques sous sélection de celles sous neutralité.

Le premier composant principal sépare clairement les échantillons stimulés des témoins appariés.

Taille d'effet de la stimulation de Y. pestis comparée entre Y. pestis tué par la chaleur (axe des x, n = 33 individus) et Y. pestis vivant (axe des y, n = 8 individus). (A) montre tous les gènes, avec une ligne bleue représentant la meilleure ligne d'ajustement (r = 0,88). (B) compare les tailles d'effet au niveau des gènes proches des candidats pour la sélection positive profilée dans les deux ensembles de données d'expression (rouge : tué par la chaleur ; violet : bactéries vivantes). Les barres d'erreur représentent l'erreur standard dans l'estimation de la taille de l'effet. La direction de l'effet est constante, sauf pour le LNPEP (qui n'est significatif dans aucune des deux analyses) et l'ERAP1. CTLA4 et TICAM2 ne sont pas représentés car ils n'étaient pas exprimés à des niveaux suffisamment élevés dans les macrophages des 8 individus infectés par Y. pestis vivant. Les astérisques placés près de l'estimation ponctuelle de chaque valeur représentent la signification : *** p < 0,001 ; **p < 0,01 ; * p < 0,05.

Les données sont tirées de Nedelec et al27. et Quach et al28 Nedelec et al. ont mesuré la réponse d'expression génique des macrophages dérivés de monocytes à l'infection par deux bactéries intracellulaires vivantes : Listeria monocytogenes (une bactérie Gram-positive) et Salmonella typhimurium (une bactérie Gram-négative). Quach et al. ont caractérisé la réponse transcriptionnelle à 6 h des monocytes primaires aux ligands de stimuli bactériens et viraux activant les voies des récepteurs de type Toll (TLR1/2, TLR4 et TLR7/8) et au virus vivant de la grippe. Les données pour Y. pestis sont les réponses de changement de pli observées en réponse aux bactéries tuées par la chaleur. Une estimation négative dans le tracé (violet) indique que le gène est régulé à la baisse et une valeur positive (rouge) indique que le gène est régulé à la hausse. Le support statistique des changements rapportés est donné par les valeurs p associées. Les tailles de cercle plus grandes représentent des valeurs p plus petites et les cercles vides font référence aux cas où le gène n'a pas été exprimé dans cet ensemble de données.

Effet du génotype à des loci proches sur l'expression de ERAP2 (en haut) et de TICAM2 (en bas), dans les conditions expérimentales de cette étude et précédemment publiées26,27. Pour ERAP2, l'haplotype protecteur "C" augmente l'expression dans toutes les conditions (p < 0,001). Pour TICAM2, l'haplotype protecteur de référence diminue l'expression uniquement dans la condition non stimulée (p = 2,5x10-6 ; p > 0,05 dans toutes les autres conditions).

Projection UMAP des données de séquençage d'ARN unicellulaire de cellules non infectées et de cellules infectées par Y. pestis vivant pendant cinq heures, après intégration des échantillons. Les principaux types de cellules immunitaires se regroupent séparément et les cellules sont colorées par le type de cellule auquel elles ont été attribuées.

Pour chaque type de cellule profilé à l'aide du séquençage d'ARN unicellulaire, nous montrons l'effet de l'infection à Y. pestis sur l'expression génique. Une estimation négative (violet) indique que le gène est régulé négativement et une valeur positive (rouge) indique que le gène est régulé positivement. Le support statistique des changements rapportés est donné par les valeurs p associées. Les tailles de cercle plus grandes représentent des valeurs p plus petites et les cercles vides font référence aux cas où le gène n'a pas été exprimé dans ce type de cellule.

Traces du bioanalyseur montrant les résultats de l'amplification par PCR de l'ADNc à travers la jonction d'épissage de l'exon 10 à partir de macrophages de 10 individus avec différents génotypes pour le variant de tranche rs2248374. Le génotype de chaque individu est indiqué en haut. Un contrôle PCR négatif a également été réalisé avec de l'eau. L'allèle G au niveau de rs2248374 devrait produire un exon allongé 10 contenant deux codons d'arrêt prématurés (rectangles rouges), conduisant à une désintégration médiée par un non-sens.

L'axe du temps sert de référence approximative des temps d'échantillonnage relatifs pour les échantillons empiriques. Les lignes verticales en pointillés indiquent le temps d'échantillonnage relatif pour chaque groupe d'échantillons pris en compte dans l'analyse, et les boîtes flottantes avec des points orange et bleus représentent des pools d'échantillons provenant d'un locus bi-allélique. Au-dessus et au-dessous de l'axe des temps se trouvent des croquis qui correspondent respectivement au schéma de simulation et aux calculs de vraisemblance. L'arbre horizontal rouge ombragé représente la continuité de la population dans le temps approximatif (axe des x), la pandémie de peste noire se produisant dans la période ombrée sombre. La branche raccourcie avec un crâne à l'extrémité représente les personnes décédées de la maladie. Dans chaque réplique simulée, ∆p et -∆p marquent les changements respectifs de la fréquence des allèles pendant la pandémie dans les pools d'échantillons mi-pandémiques et post-pandémiques. Dans les schémas d'inférence, chaque ligne droite horizontale représente un plan d'échantillonnage à partir duquel une vraisemblance a été calculée. Les éclairs étiquetés avec s ou −s représentent les coefficients de sélection.

Méthodes supplémentaires, références, Fig. 1 (Correction des dommages génomiques anciens), Fig. 2 (Pouvoir d'identifier les allèles protecteurs contre la peste noire), Fig. 3 (Log-vraisemblance en fonction du coefficient de sélection s pour chaque SNP cible) et Fig. 4 (Distributions de \({\hat{s}}_{{\rm{MLE}}}\,\) pour les données simulées commençant par les fréquences pré-pandémiques des quatre SNP cibles).

Tableau supplémentaire 1 (Individus échantillonnés pour l'analyse de l'ADN ancien), Tableau 2 (Locis utilisés pour la conception d'appâts Exon, GWAS et neutres), Tableau 3 (positions hg18 ciblées dans les captures d'Exon), Tableau 4 (variantes hautement différenciées), Tableau 5 (Estimations des coefficients de sélection), Tableau 6 (Évolution de l'expression génique suite à la stimulation de Y. pestis), Tableau 7 (Résultats cytokines), Tableau 8 (Données cytokines), Tableau 9 (Données sur les unités formant colonies) et Tableau 10 (Effets d'interaction entre ERAP2 génotype et stimulation de Y. pestis).

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Réimpressions et autorisations

Klunk, J., Vilgalys, TP, Demeure, CE et al. L'évolution des gènes immunitaires est associée à la peste noire. Nature 611, 312–319 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05349-x

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Reçu : 12 janvier 2022

Accepté : 14 septembre 2022

Publié: 19 octobre 2022

Date d'émission : 10 novembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-022-05349-x

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