L'épuisement juvénile de la microglie réduit l'orientation mais pas la sélectivité à haute fréquence spatiale chez la souris V1

May 28, 2023

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 12779 (2022) Citer cet article

959 accès

1 Altmétrique

Détails des métriques

Une correction de l'éditeur à cet article a été publiée le 24 janvier 2023

Cet article a été mis à jour

La microglie contient de multiples mécanismes qui façonnent le paysage synaptique au cours du développement postnatal. La question de savoir si les changements synaptiques médiés par la microglie reflètent le raffinement développemental des réponses neuronales dans les cortex sensoriels reste cependant mal comprise. Dans la vie postnatale, le développement d'une orientation accrue et d'une sélectivité de fréquence spatiale des réponses neuronales dans le cortex visuel primaire (V1) favorise l'émergence d'une acuité visuelle élevée. Ici, nous avons utilisé l'inhibiteur du récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1R) PLX5622 pour épuiser rapidement et durablement la microglie chez la souris pendant la période juvénile au cours de laquelle une orientation accrue et une sélectivité de fréquence spatiale émergent. Les propriétés de réglage excitatrices et inhibitrices ont été mesurées simultanément à l'aide de l'imagerie calcique multiphotonique dans la couche II/III de la souris V1. Nous avons constaté que l'épuisement de la microglie augmentait généralement l'activité évoquée qui, à son tour, réduisait la sélectivité d'orientation. Étonnamment, la microglie n'était pas nécessaire pour l'émergence de réponses accordées à haute fréquence spatiale. De plus, l'épuisement de la microglie n'a pas perturbé la binocularité corticale, suggérant un traitement en profondeur normal. Ensemble, notre découverte selon laquelle l'orientation et la sélectivité à haute fréquence spatiale dans V1 sont supportées de manière différentielle par la microglie révèle que la microglie nécessite un traitement sensoriel normal, quoique de manière sélective.

À travers plusieurs systèmes sensoriels, l'expérience guide la maturation fonctionnelle des circuits neuronaux pendant les périodes de plasticité accrue appelées périodes critiques1,2,3,4,5. Des expériences anormales au cours de ces fenêtres juvéniles peuvent perturber le codage sensoriel et la perception jusqu'à l'âge adulte6,7,8,9,10,11,12,13,14,15. Des études d'imagerie in vivo des épines synaptiques révèlent que les périodes critiques coïncident avec des changements transitoires dans la stabilité de la colonne vertébrale16,17,18. Il est important de noter que la privation sensorielle pendant les périodes critiques produit des changements structurels dans les synapses censées refléter une réorganisation fonctionnelle16,17,19,20,21. Ainsi, les types de cellules qui régulent la structure des synapses peuvent jouer un rôle important dans le raffinement des propriétés fonctionnelles du circuit sensoriel.

La microglie joue plusieurs rôles dans la formation des circuits cérébraux juvéniles et adultes21,22,23. Au cours du développement, il a été démontré que la microglie modifie la connectivité synaptique par l'élimination des synapses24,25,26,27,28,29, l'induction de la colonne vertébrale30 et la trogocytose31. Chez l'adulte, la microglie atténue l'activité du circuit cortical par une dynamique dépendante de Gi32 et en convertissant l'ATP extracellulaire en adénosine33, un puissant dépresseur de l'activité neuronale34. La participation de la microglie aux modifications des synapses et à l'activité des circuits suggère qu'elles pourraient être impliquées dans les mécanismes de la période critique. À l'appui, l'élimination de la microglie à l'aide d'inhibiteurs du récepteur du facteur 1 stimulant les colonies (CSF1R)35 augmente à la fois la connectivité synaptique et l'excitabilité du circuit dans le cortex visuel primaire (V1)36,37.

Au cours du développement du système visuel, on pense que la maturation du traitement visuel binoculaire engage les mécanismes de la microglie. Dans le noyau géniculé latéral postnatal précoce (LGN), l'activité rétinienne entraîne l'élimination de l'entrée binoculaire excessive de la rétine, entraînant une ségrégation accrue des voies visuelles spécifiques à l'œil38,39,40,41. L'élimination des synapses par la microglie a été impliquée dans la sculpture des apports rétiniens au LGN26,27,28. Bien que ces études fournissent des preuves solides du rôle de la microglie dans le raffinement anatomique des circuits visuels, elles ne traitent pas de la fonction. Récemment, il a été découvert que la désactivation des mécanismes du complément empêche l'élagage médié par la microglie du développement des entrées rétiniennes vers LGN26. Fait intéressant, cette perturbation anatomique dans LGN ne perturbe ni la binocularité ni sa plasticité en aval dans V142, soulignant l'importance d'évaluer la fonction du circuit.

Au-delà de la binocularité, le rôle de la microglie dans la formation des propriétés fonctionnelles des réponses neuronales qui soutiennent une vision de haute acuité, telles que l'orientation et la sélectivité des fréquences spatiales6,11,14,43,44,45,46,47,48, n'a pas été évalué. Dans le système visuel, les neurones sélectifs en orientation présentent de fortes préférences pour l'orientation des stimuli visuels allongés1,43,49,50,51. De plus, les neurones répondent à une fréquence spatiale spécifique de motifs visuels répétitifs1,43,50,51,52. Avant l'ouverture des yeux, les neurones V1 ont une faible orientation et une sélectivité en fréquence spatiale. Dans les semaines qui suivent l'ouverture des yeux, les neurones augmentent leur sélectivité à l'orientation du stimulus et leurs préférences de fréquence spatiale se déplacent vers des stimuli plus fins11,53,54,55,56,57. Le raffinement dépendant de l'expérience de ces propriétés de réglage en V1 est fortement associé aux limites perceptuelles de l'acuité visuelle14,45,47,58,59,60.

Pour déterminer la contribution de la microglie au raffinement et au maintien des réponses visuelles, nous avons effectué une imagerie calcique à deux photons dans V1 LII/III après une déplétion à long terme de la microglie. Nous avons sondé plusieurs orientations et fréquences spatiales à travers chaque œil pour caractériser la sélectivité neuronale51,61. Alors que l'hyperexcitabilité était attendue et observée, nous avons été surpris de constater que l'épuisement de la microglie ne réduisait que la sélectivité d'orientation. En revanche, nous avons constaté que l'émergence développementale de neurones accordés à haute fréquence spatiale s'est produite malgré l'épuisement de la microglie. De plus, nous constatons que la binocularité des neurones V1 est similaire quelle que soit la survie de la microglie. Ensemble, ces données fournissent des preuves convaincantes que la microglie est spécifiquement requise pour l'émergence d'une sélectivité d'orientation élevée dans V1.

Chez les souris adultes, trois jours de traitement avec l'inhibiteur sélectif du CSF1R PLX5622 (1200 ppm dans la nourriture) éliminent la plupart des microglies du cerveau adulte62. Nous voulions déterminer si des taux d'épuisement comparables se produiraient chez les juvéniles. À cette fin, nous avons sevré des souris P18 et les avons nourries avec un régime alimentaire témoin ou PLX5622 jusqu'à ce que nous prélevions des cerveaux pour la coloration par immunofluorescence (Fig. 1A). Nous avons visualisé la microglie à l'aide de la coloration IBA1 (Fig. 1B) et avons trouvé que PLX5622 ablate rapidement> 99% de la microglie de V1 juvénile (Fig. 1C). Il est important de noter que le régime continu de PLX5622 a maintenu un épuisement de la microglie > 96 % jusqu'à l'âge adulte (Fig. 1D).

Épuisement rapide et soutenu de la microglie juvénile avec PLX5622 chow. (A) Chronologie pour évaluer l'étendue de l'épuisement de la microglie après l'administration de chow PLX5622. (B) Exemples d'images de coupes de cerveau P22 colorées pour Iba1 après un régime alimentaire témoin (en haut) et PLX5622 (en bas). V1 est illustré à droite. (C) Le nombre de microglies juvéniles est réduit de plus de 99 % chez les souris nourries au PLX5622 (contrôle juvénile (4 souris) = 142,5 ± 12,6 vs juvénile PLX5622 (4 souris) = 1,5 ± 1,2, test t de Welsch : t = 11,2 , dl = 3,1, p = 0,0015). (D) Le traitement continu au PLX5622 maintient le nombre supprimé de microglies adultes (contrôle adulte = 161,2 ± 8,9 vs adulte PLX6722 = 6,8 ± 2,8 ; test t de Welsch : t = 16,6, df = 6,0, p < 0,001). Les barres d'erreur représentent le SEM

L'amélioration de l'acuité visuelle après l'ouverture des yeux coïncide avec la maturation des propriétés de réglage V111,47,59,63,64. Pour déterminer le rôle de la microglie dans le raffinement du réglage V1 en fonction de l'expérience, nous avons utilisé la microscopie à deux photons pour enregistrer les signaux de calcium évoqués visuellement chez des souris juvéniles et adultes témoins et chez des souris adultes nourries avec PLX5622 (Fig. 2a). Au moment de l'enregistrement, les souris ont reçu une batterie de stimuli visuels consistant en des réseaux dérivants couvrant 7 fréquences spatiales (0, 015 à 0, 96 cpd espacées de manière logarithmique) et 12 directions (0 ° à 330 °) (Fig. 2b). Les stimuli ont été randomisés et présentés 10 fois à chaque œil séparément. Les neurones inhibiteurs ont été identifiés sur la base de l'expression de la protéine de fluorescence rouge tdTomato dans des cellules qui expriment le transporteur d'acides aminés inhibiteurs vésiculaires (VGAT) (Fig. 2c).

Sélectivité d'orientation réduite suite à l'épuisement de la microglie. ( a ) Chronologie de l'imagerie à deux photons des propriétés de réglage chez des souris juvéniles et adultes normalement élevées (en haut) et des souris adultes nourries avec du PLX5622 à partir de P18 (en bas). ( b ) Mise en place expérimentale pour évaluer l'activité évoquée visuellement d'une seule cellule à l'aide de réseaux dérivants. ( c ) Un exemple de vue à deux photons d'une souris transgénique VGAT-tdT injectée par AAV-Syn-GCaMP6s V1. ( d ) Exemple de signal calcique évoqué visuellement pour les présentations de stimuli à travers l'œil controlatéral chez l'adulte V1. L'axe des abscisses est organisé par direction de réseau. L'axe y est organisé en augmentant la fréquence spatiale du réseau. Les lignes noires fines et épaisses représentent respectivement les traces moyennes individuelles et d'essai. La ligne bleue représente les réponses moyennes à différentes directions à la fréquence spatiale maximale du neurone. Cette trace moyenne d'essai a été utilisée pour générer la courbe d'accord d'orientation du neurone et la sélectivité d'orientation. (e) La courbe d'accord d'orientation pour l'exemple de neurone en (d). (f, g) Les courbes de réglage individuelles ont été décalées autour de la direction préférée et moyennées pour chaque animal. ( f ) Les courbes de réglage de l'orientation de la population pour les neurones excitateurs chez les juvéniles (gris), les adultes (bleu) et les adultes sur PLX5622 chow (rouge). ( g ) Les courbes de réglage de l'orientation de la population pour les neurones inhibiteurs chez les juvéniles (gris), les adultes (bleu) et les adultes nourris au PLX5622 (rouge). L'OSI pour les neurones excitateurs (h) et inhibiteurs (i). Les parcelles de violon représentent la distribution de la population chez les souris témoins juvéniles (grises) et adultes (bleues) et les adultes sur PLX5622 (rouge). Les cercles noirs représentent l'OSI moyen d'un animal. (h) Au cours du développement normal, l'OSI augmente dans les neurones excitateurs (contrôle juvénile = 0,48 ± 0,02 vs contrôle adulte = 0,57 ± 0,02, p = 0,007). L'OSI du PLX5622 adulte (0,50 ± 0,02) était inférieur à celui des témoins adultes (p = 0,024) et comparable au témoin juvénile (p = 0,525). (i) Au cours du développement normal, il y a une augmentation de l'OSI pour les neurones inhibiteurs (contrôle juvénile = 0,29 ± 0,02 vs contrôle adulte = 0,36 ± 0,03, p = 0,05). L'OSI des souris adultes PLX5622 (0,33 ± 0,03) était intermédiaire mais pas différent des juvéniles témoins (p = 0,294) et des adultes (p = 0,330). nJuvenileControl = 9 souris, nAdultControl = 9 souris, nAdultPLX5622 = 11 souris. Les barres d'erreur représentent le SEM

Le neurone typique chez l'adulte V1 est fortement sensible à quelques réseaux dérivants qui sont opposés dans des directions43, 50, 65 (Fig. 2d). La courbe d'accord d'orientation pour l'exemple de neurone a été calculée en prenant les réponses pour toutes les orientations à la fréquence spatiale qui évoque la réponse la plus forte (Fig. 2e). Pour visualiser la sélectivité de l'orientation dans la population de neurones excitateurs (Fig. 2f) et inhibiteurs (Fig. 2g), les courbes de réglage de l'orientation ont été décalées et centrées autour de la direction préférée. La moyenne de ces courbes de réglage de la population révèle que les niveaux d'activité évoquée dans la plupart des directions étaient plus élevés chez les juvéniles (gris) et chez les adultes nourris au PLX5622 (rouge) que chez les adultes témoins (bleu) (Fig. 2f, g). Pour quantifier une sélectivité d'orientation neuronale, nous avons calculé leur indice de sélectivité d'orientation (OSI) qui fournit une valeur récapitulative qui considère les réponses à toutes les orientations. Un neurone avec un OSI de 0 répond à toutes les orientations avec une amplitude égale. Un neurone avec un OSI de 1 ne répond qu'à une seule orientation. En accord avec des études antérieures, l'OSI des neurones excitateurs augmente entre l'âge juvénile et l'âge adulte (Fig. 2h). L'OSI des souris adultes nourries avec du PLX5622 était comparable à celles des souris juvéniles et non adultes (Fig. 2h). De même, l'OSI des neurones inhibiteurs de souris nourries avec du PLX5622 n'était pas différent de celui des juvéniles (Fig. 2i).

L'émergence de neurones accordés à haute fréquence spatiale dans les circuits visuels adultes est une caractéristique du développement de la période critique. Le neurone typique chez l'adulte V1 est fortement sélectif pour les stimuli de fréquence spatiale moyenne à élevée (Fig. 3a) 51,64. La courbe d'accord de fréquence spatiale pour l'exemple de neurone a été calculée en prenant les réponses pour toutes les fréquences spatiales dans la direction préférée (Fig. 3b). La fréquence spatiale avec l'amplitude de réponse la plus élevée est considérée comme la fréquence spatiale maximale du neurone. Au cours du développement normal, il y a un déplacement vers des fréquences spatiales maximales plus élevées dans les neurones excitateurs (Fig. 3c) et inhibiteurs (Fig. 3d). L'épuisement de la microglie n'a pas empêché le changement de développement vers des fréquences spatiales plus élevées dans les deux populations neuronales (Fig. 3c, d).

La microglie n'est pas nécessaire pour l'émergence développementale d'un réglage à haute fréquence spatiale ni pour le maintien d'une binocularité normale en V1. ( a ) Exemple de signal de calcium évoqué visuellement lors de présentations de stimuli à travers l'œil controlatéral chez l'adulte V1. L'axe des abscisses est organisé par direction de réseau. L'axe y est organisé en augmentant la fréquence spatiale du réseau. Les lignes noires fines et épaisses représentent respectivement les traces moyennes individuelles et d'essai. La ligne bleue à 120° représente les réponses moyennes aux différentes directions de fréquences spatiales dans la direction préférée du neurone. Cette trace moyenne d'essai a été utilisée pour générer la courbe d'accord de fréquence spatiale de ce neurone et la fréquence spatiale maximale. (b) La courbe d'accord de fréquence spatiale pour l'exemple de neurone en (a). La fréquence spatiale maximale pour les neurones excitateurs (c) et inhibiteurs (d). Les parcelles de violon représentent la distribution de la population chez les souris témoins juvéniles (grises) et adultes (bleues), et les adultes sur PLX5622 chow (rouge). Les cercles noirs représentent la fréquence spatiale maximale moyenne d'un animal. (c) Au cours du développement normal, les neurones excitateurs se déplacent vers des fréquences spatiales plus élevées (contrôle juvénile = 0,08 ± 0,01 vs contrôle adulte = 0,12 ± 0,01, p = 0,035). La fréquence spatiale maximale des souris nourries au PLX5622 (0,16 ± 0,02) était supérieure à celle des souris juvéniles (p = 0,002) et comparable à celle des souris témoins adultes (p = 0,253). ( d ) Comme leur homologue excitateur, les neurones inhibiteurs se déplacent vers des fréquences spatiales plus élevées au cours du développement normal (contrôle juvénile = 0, 08 ± 0, 02 vs contrôle adulte = 0, 15 ± 0, 02, p = 0, 043). La fréquence spatiale maximale des souris nourries au PLX5622 (0,18 ± 0,03) était supérieure à celle des souris juvéniles (p = 0,006) et comparable à celle des souris témoins adultes (p = 0,450). Histogramme de l'indice de dominance oculaire des neurones excitateurs (e) et inhibiteurs (f) chez les juvéniles (gris), les adultes (bleu) et les souris dépourvues de microglie (rouge). L'épuisement de la microglie n'a pas modifié la binocularité établie des neurones en V1 (contrôle juvénile = 0,45 ± 0,08 vs contrôle adulte = 0,30 ± 0,08 cpd, vs adulte PLX5622 = 0,36 ± 0,11). nJuvenileControl = 9 souris, nAdultControl = 9 souris, nAdultPLX5622 = 11 souris. Les barres d'erreur représentent le SEM

Une autre caractéristique caractéristique du développement de la période critique est l'émergence et la stabilité fonctionnelle de la binocularité. Les neurones binoculaires répondent généralement plus fortement à la stimulation montrée par un œil par rapport à un autre. Cette caractéristique peut être quantifiée à l'aide de l'indice de dominance oculaire (ODI). Une valeur de -1 et 1 ODI représente une cellule qui ne répond qu'à la stimulation oculaire ipsilatérale et controlatérale, respectivement. Dans tous les groupes, l'activité évoquée par les neurones excitateurs (Fig. 3e) est moins binoculaire (ODI biaisé vers 1) que leur homologue inhibiteur (Fig. 3f). Le schéma conservé d'une binocularité plus forte dans les neurones inhibiteurs suggère que l'épuisement de la microglie ne perturbe pas le traitement binoculaire dans V1.

On pense que la réorganisation de la connectivité synaptique sous-tend la maturation dépendante de l'expérience des circuits sensoriels21. Dans le système visuel, alors que la microglie soutient la connectivité postnatale par l'élimination des synapses26,27,28,29, leur contribution au développement du réglage neuronal n'est pas claire. Dans cette étude, nous avons abordé le rôle joué par la microglie dans le raffinement du réglage neuronal pendant une période critique pour le développement de V1 en les épuisant à l'aide de l'inhibiteur de CSF1R PLX5622. Nous constatons que l'élimination de la microglie a augmenté l'activité évoquée et réduit la sélectivité d'orientation tout en épargnant la sélectivité et la binocularité à haute fréquence spatiale. Nos observations fournissent une dissociation des mécanismes qui supportent la sélectivité d'orientation de ceux qui supportent la sélectivité de fréquence spatiale élevée.

Nous avons choisi d'utiliser l'inhibiteur de CSF1R PLX5622 en raison de son efficacité bien documentée dans l'ablation rapide de la microglie66,67,68,69. En raison de la nature pharmacologique du paradigme, d'autres cellules exprimant CSF1R dans le corps auront une signalisation CSF1R modifiée, cependant, la microglie et les macrophages cérébraux semblent uniquement dépendants de la signalisation CSF1R pour la survie, et donc l'élimination brute d'autres populations myéloïdes ne se produit pas. Des approches génétiques pour l'élimination de la microglie ont également été développées et plusieurs lignées de pilotes Cre ont été développées pour cibler sélectivement la microglie par rapport à d'autres populations myéloïdes, telles que TMEM11971 et Hexb72. La combinaison de ces lignées avec des souris d'expression de la toxine diphtérique Cre-dépendante tue rapidement la population microgliale, mais entraîne une tempête de cytokines et un repeuplement rapide à partir des cellules survivantes73,74,75. Ni une tempête de cytokines, ni un repeuplement ne se produisent avec les traitements inhibiteurs du CSF1R qui appauvrissent la microglie70. Il convient de noter que si les inhibiteurs de CSF1R représentent la meilleure approche actuelle pour l'épuisement de la microglie, ils entraînent l'élimination de la microglie à l'échelle du cerveau35. Ainsi, nous ne pouvons pas conclure que nos observations en V1 sont dues à la perte locale de microglie. De plus, notre étude ne peut exclure le rôle d'autres cellules myéloïdes dans le soutien d'une sélectivité d'orientation V1 élevée. La combinaison d'une protéine76 inhibitrice CSF1R sécrétée dépendante de Cre avec la délivrance locale d'un AAV-Cre sous des promoteurs spécifiques aux neurones77 et des sérotypes78 peut s'avérer utile pour tester si une déplétion locale et soutenue de la microglie dans V1 reproduit nos résultats.

Nos données suggèrent un rôle sélectif et nécessaire pour la microglie dans l'augmentation de la sélectivité d'orientation. Une explication est que la microglie fonctionne comme des neurones inhibiteurs, qui façonnent le réglage cortical en augmentant le seuil d'excitabilité, rendant ainsi la sortie de pointe excitatrice plus sélective56,79. Par conséquent, en l'absence de microglie, les neurones peuvent devenir plus excitables et augmenter efficacement la réactivité aux stimuli non préférés, ce qui pourrait réduire la sélectivité d'orientation. En effet, dans un modèle de souris pour le syndrome d'Angelman, l'augmentation de l'excitabilité neuronale intrinsèque coïncide avec une réduction de la sélectivité d'orientation dans V180. À l'appui d'un mécanisme d'excitabilité, il a été démontré que la transmission synaptique spontanée des neurones excitateurs et inhibiteurs de la parvalbumine (PV) dans V1 augmente après l'épuisement de la microglie36,37. Ainsi, les mécanismes de la microglie qui régulent l'excitabilité à l'échelle du circuit peuvent contribuer au raffinement développemental des propriétés de réglage.

L'orientation et la sélectivité en fréquence spatiale sont largement séparables dans le temps et dans l'espace81,82,83. De plus, certaines molécules synaptiques se sont récemment avérées nécessaires pour affiner certaines propriétés de réponse corticale59,84,85,86. Il est donc possible que la microglie reconnaisse et modifie les synapses avec des propriétés de réglage spécifiques. En effet, dans le système rétinogénique en développement, des marqueurs moléculaires associés à l'activité sur les neurones indiquent à la microglie quelles synapses éliminer24,26,27. Ainsi, notre découverte selon laquelle la microglie est requise de manière sélective pour le raffinement de la sélectivité d'orientation peut refléter la capacité de la microglie à reconnaître des étiquettes synaptiques uniques liées aux propriétés de réglage.

Contrairement aux neurones, la microglie est plus petite et couvre le cerveau avec peu de chevauchement de leurs processus mobiles. Par conséquent, la densité du carrelage peut définir l'échelle spatiale à laquelle la microglie peut s'engager dans l'élimination différentielle des synapses. Il a été établi que, au moins pour la sélectivité d'orientation, les préférences des entrées synaptiques d'un neurone individuel ne prédisent que faiblement sa préférence d'orientation globale87,88. Récemment, il a été découvert que les synapses avec des préférences d'orientation comme celles du neurone parent sont étroitement corrélées dans le temps et se regroupent le long de l'arbre dendritique89,90,91. Le regroupement de synapses fonctionnellement similaires crée des points chauds d'activité qui peuvent donc engager différemment l'élimination et l'induction des synapses médiées par la microglie. Si la binocularité et la sélectivité en fréquence spatiale des synapses le long de l'arbre dendritique sont distribuées de manière plus homogène, la microglie peut être engagée d'une manière qui ne biaise pas la distribution globale de ces propriétés de réglage. Pour mieux comprendre le rôle de la microglie dans le développement des circuits sensoriels, les études futures devraient rechercher une relation entre le contact microglial et la distribution des propriétés de réglage synaptique à travers la tonnelle dendritique.

À notre connaissance, cette étude est la première à mesurer le raffinement développemental du réglage dans les populations de neurones GABAergiques de la couche V1 II/III. En accord avec d'autres, nous constatons que les neurones inhibiteurs adultes sont moins sélectifs pour l'orientation du stimulus que les neurones excitateurs50,92,93. Notre analyse n'a pas séparé par type inhibiteur. Des études antérieures sur le développement montrent que la sélectivité de l'orientation des neurones inhibiteurs de la parvalbumine (PV) diminue au cours du développement juvénile56,94,95. Ici, nous montrons que la population inhibitrice devient plus sélective à l'orientation du stimulus. Cela peut refléter une divergence dans le développement fonctionnel des neurones PV par rapport à l'autre grande classe de neurones inhibiteurs, les cellules exprimant la somatostatine (SST)96,97,98. En effet, les cellules SST de V1 adulte présentent une sélectivité d'orientation comparable à celle des neurones excitateurs99. Si les neurones SST immatures ont une sélectivité d'orientation réduite, notre augmentation observée du développement de la sélectivité d'orientation pour les neurones inhibiteurs dans la couche II/III peut être entraînée par le développement de la SST. Des études futures pourraient révéler des effets plus spécifiques de l'épuisement de la microglie sur différents sous-types de cellules corticales.

Alors que nos observations étaient limitées à V1, les effets de l'épuisement de la microglie sur la maturation de la sélectivité d'orientation peuvent s'étendre à d'autres circuits visuels. Bien qu'une sélectivité d'orientation élevée émerge principalement dans V1 de la voie visuelle primaire, les neurones du colliculus supérieur (SC) de la voie visuelle extragéniculée présentent une faible sélectivité pour l'orientation du stimulus100. Le SC est un circuit visuel crucial pour les réponses orientées spatialement101,102. Il est important de noter que les types de cellules SC distincts103 favorisent l'évitement des prédateurs104 et le comportement de capture des proies105. Si la microglie supporte la sélectivité d'orientation à travers les circuits visuels, leur épuisement peut perturber la sélectivité d'orientation dans SC, ce qui pourrait perturber le comportement proie-prédateur.

À ce jour, la relation entre l'élimination des synapses microgliales et la fonction du circuit neuronal a été limitée à de larges changements dans l'activité du circuit. Fait important, jusqu'à cette étude, le rôle de la microglie dans le développement du réglage neuronal au cours d'une expérience visuelle normale n'avait pas été directement évalué. Ici, nous trouvons un impact sélectif mais durable sur la fonction du circuit lorsque les microglies sont éliminées à partir du développement juvénile. Bien que des neurones accordés à haute fréquence spatiale émergent dans la microglie appauvrie V1, seule la sélectivité d'orientation émoussée altère probablement l'acuité visuelle de l'animal. Notre étude fournit des preuves convaincantes du rôle clé de la microglie dans le développement postnatal des systèmes sensoriels et suggère que les déficiences en microglie pendant les périodes critiques postnatales peuvent entraîner des déficits subtils mais durables dans le traitement sensoriel.

Pour visualiser les neurones inhibiteurs, des souris hébergeant le journaliste tdTomato dépendant de Cre (Ai14, JAX 007914) ont été croisées avec des souris exprimant la recombinase Cre sous le contrôle du promoteur Vesicular GABA Transporter (VGAT) (VGAT-ires-Cre106, JAX 028862). Les souris ont été maintenues sur un cycle lumière/obscurité (12/12 h). Toutes les expériences ont eu lieu pendant le cycle lumineux et ont utilisé des souris mâles et femelles. Tous les protocoles et procédures expérimentaux ont été approuvés et suivis par les directives du Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) de l'Université de Californie à Irvine. Cette étude est rapportée conformément aux directives ARRIVE.

Le PLX5622 a été fourni par Plexxikon Inc. et formulé dans un aliment standard AIN-76A par Research Diets Inc. à 1200 mg/kg. Toutes les souris ont été sevrées à P18 et les compagnons de portée se sont divisés en deux groupes : (1) PLX5622 chow et (2) contrôle chow. Pour encourager l'alimentation, 1 pastille a été dopé par souris par jour jusqu'à la quatrième semaine postnatale. Ceci était particulièrement important pour les souris récemment sevrées qui ont du mal à atteindre la trémie alimentaire.

Les souris ont été anesthésiées avec de l'isoflurane (Patterson Veterinary) dans de l'O2 (2 % pour l'induction, 1 à 1,5 % pour l'entretien). Du carprofène injectable (10 mg/kg sc, Zoetis) a été administré pour procurer une analgésie périopératoire. Une solution de lactate de Ringer (0,5 ml/20 g/h, sc) a été administrée pour remplacer la perte de liquide. Les yeux ont été protégés de la déshydratation avec une pommade oculaire stérile (Rugby, Livonia, MI). Tous les outils chirurgicaux ont été stérilisés à l'aide d'un stérilisateur à billes de verre chaud (Germinator 500). Les souris se sont rétablies dans leur cage domestique au-dessus d'un coussin chauffant chaud jusqu'à ce que le comportement normal d'alimentation et de toilettage reprenne. Les soins postopératoires consistaient en des injections quotidiennes de carprofène pendant au moins 2 jours après l'implantation de la plaque frontale et 5 jours après les chirurgies de la fenêtre crânienne.

Après l'épilation et la stérilisation à la povidone iodée, le cuir chevelu a été recouvert d'une gelée topique de chlorhydrate de lidocaïne à 2 % (Akorn) pendant au moins 5 minutes. Le cuir chevelu et le tissu conjonctif sous-jacent ont été retirés pour exposer l'os pariétal et interpariétal. Le chlorhydrate de lidocaïne (1%) a été injecté dans la temporale droite qui a ensuite été détachée (moitié postérieure) du crâne. Le crâne a été séché à l'aide d'éthanol (70 % dans de l'eau DI) et une fine couche de l'adhésif tissulaire Vetbond (3 M) a été appliquée. Des plaques de tête en titane imprimées sur mesure (Star Rapid) ont été fixées au crâne à l'aide de la résine acrylique Ortho-Jet BCA (Lang Dental).

Pour surveiller l'activité neuronale, nous avons utilisé l'indicateur de calcium génétiquement codé GCaMP6s (Penn Vector Core) sous le promoteur spécifique des neurones Synapsin77 (1 × 1012 GC/mL). Pour les enregistrements juvéniles, les nouveau-nés (P2-5) ont été anesthésiés à la glace et une micropipette en verre biseauté (~ 100 µm de diamètre de pointe) abaissée perpendiculairement à ~ 3,5 mm latéral et 1 mm antérieur à la confluence des sinus. La micropipette a été avancée rapidement dans le cortex à une profondeur d'environ 700 µm sous la surface et un manipulateur hydraulique (Narishige, MO-10) a été utilisé pour injecter le virus (200–400 nL, 200 nL/min). Des cartes rétinotopiques ultérieures (voir la section "imagerie optique du signal intrinsèque") ont été utilisées pour confirmer que le virus avait été injecté dans le V1 binoculaire. Pour les enregistrements adultes, la livraison virale à V1 a été guidée par des cartes rétinotopiques dans la semaine suivant l'implantation de la plaque frontale. Un trou de bavure a été pratiqué sur la partie centrale de bV1 jusqu'à ce qu'une petite région de la dure-mère soit exposée. Une pointe de seringue a été utilisée pour entailler la dure-mère afin d'empêcher la rupture des vaisseaux sanguins et les lésions tissulaires de la micropipette poussant vers le bas sur le cerveau avant la pénétration. Le virus a été injecté à une profondeur de 350 µm sous la dure-mère à 6,66 nL/min. Les souris présentant des ruptures de vaisseaux cérébraux n'ont pas été utilisées pour cette étude. Nous avons constaté que plusieurs couches minces de Vetbond (immédiatement éliminées avec Kimwipes) sur le trou de bavure protégeaient le crâne et ne causaient pas de dommages visibles, comme indiqué après le retrait du crâne lors de la chirurgie de la fenêtre crânienne qui a eu lieu 3 à 4 semaines plus tard.

En plus du carprofène, les souris ont reçu une seule injection de dexaméthasone (5 mg/kg, sc) pour prévenir l'œdème cérébral. Une petite craniotomie (3 mm) était centrée sur V1. Une région crânienne externe supplémentaire de 1 mm a été amincie de sorte qu'une lamelle de verre de 4 mm (World Precision Instruments, Sarasota, FL) repose sur le cerveau exposé et soit pressée contre l'os aminci entourant la craniotomie. Des éponges stériles GELFOAM (Patterson Veterinary) pré-trempées dans une solution saline stérile ont été utilisées pour absorber le saignement de la dure-mère après le retrait du crâne. Le verre a été maintenu manuellement à l'aide de forceps et les bords fixés au crâne d'abord avec une fine couche de Vetbond puis avec de la résine acrylique. Les souris présentant des saignements opératoires ou postopératoires dans le parenchyme n'ont pas été utilisées. Certaines souris avaient eu des saignements duraux post-opératoires mineurs. Les saignements duraux qui ne disparaissaient pas complètement dans les trois jours entraînaient normalement une croissance osseuse et une mauvaise clarté de l'imagerie. Par conséquent, les souris ont été euthanasiées si leur saignement post-opératoire ne disparaissait pas dans les trois jours.

Tous les enregistrements ont été effectués chez des souris éveillées et fixées sur la tête sur une surface de tablette lisse. Tous les stimuli ont été présentés sur un moniteur LED 24 pouces corrigé gamma (Asus VG248, taux de rafraîchissement de 60 Hz, 20 cd/m2), placé à 25 cm des yeux de la souris.

Les réponses hémodynamiques ont été imagées à l'aide d'un macroscope SciMedia THT (Leica PlanApo 1,0 × , zone d'imagerie 6,5 × 6,5 mm) équipé d'un sCMOS Andor Zyla (30 ips). Un pilote LED (DC4104 Thorlabs) a été utilisé pour l'éclairage. Tout d'abord, une image de référence de la vascularisation de surface a été capturée à l'aide d'une lumière verte (530 nm). Ensuite, la caméra a été focalisée à ~ 600 μm sous la surface du crâne. Un filtre rouge a été inséré dans le trajet et une lumière rouge (617 nm) a été utilisée pour éclairer uniformément V1. Le stimulus présenté dans toutes les expériences couvrait les 30 ° centraux du champ visuel de la souris et consistait en un stimulus de bruit de balayage modulé par contraste périodiquement toutes les 20 s. Chaque essai d'enregistrement consistait en 10 présentations à 0° et 180°. Le stimulus a été généré en multipliant un film de bruit spatio-temporel binarisé à bande limitée (< 0,15 cpd, < 4 Hz) avec un masque spatial gaussien unidimensionnel (20 °) à l'aide de scripts Python personnalisés.

Le signal de calcium a été détecté à l'aide d'un microscope résonnant à deux photons (Neurolabware) équipé d'un objectif à immersion dans l'eau Nikon 16 × (NA = 0, 8). La fluorescence rouge (tdTomato) et verte (GCaMP6s) a été stimulée à l'aide d'un laser Ti: saphir réglé sur 900–920 nm (Mai Tai HP, Spectra-Physics). L'acquisition des données (10 Hz, 200–300 μm sous les méninges) a été contrôlée par le logiciel Scanbox (Neurolabware). Les stimuli visuels ont été générés par un logiciel Python personnalisé. Les stimuli consistaient en une condition de blanc (luminance uniforme), une condition de scintillement plein champ (3 Hz) et des réseaux sinusoïdaux dérivant plein champ (contraste 100 %) de 6 à 7 fréquences spatiales (0,015 à 0,96, espacées de manière logarithmique) et 12 directions (0°–330°, par pas de 30°) à 3 Hz. Chaque condition consistait en un stimulus visuel de 1,5 s suivi d'un écran gris uniforme de 1,5 s. Chaque enregistrement consistait en 10 essais et chaque essai consistait en des conditions randomisées. Les stimuli ont été présentés à un œil à la fois à l'aide d'un masque. L'ordre d'occlusion a été choisi au hasard pour chaque séance.

Les souris ont d'abord été perfusées par voie transcardiaque avec 1XPBS, puis avec un fixateur (4 % de PFA dans 1xPBS). Les cerveaux ont été extraits, post-fixés et cryoconservés dans du saccharose à 30 %. Un microtome de congélation a été utilisé pour découper les cerveaux en sections de 50 µm d'épaisseur. L'immunomarquage fluorescent a suivi une technique indirecte standard telle que décrite précédemment62. En bref, les sections flottantes ont été bloquées dans du PBS additionné de 0, 2% de Triton X100 (Sigma-Aldrich) et de 5% de sérum de chèvre (Sigma-Aldrich), puis incubées avec du primaire pendant une nuit à 4 ° C. Des coupes de cerveau ont été colorées avec des anticorps primaires contre : la molécule 1 d'adaptateur de liaison au calcium ionisé (IBA1) (1: 1000 ; catalogue # 019-19741, Wako). Des images fluorescentes à haute résolution ont été obtenues à l'aide d'un microscope confocal Leica TCS SPE-II et du logiciel LAS-X. Pour l'imagerie confocale, trois champs de vision (FOV) par région du cerveau ont été capturés par souris, sauf indication contraire. Le nombre total de cellules et les analyses ponctuelles ont été obtenus par imagerie de sections comparables de tissu de chaque animal à l'objectif 20X ou 63X, à plusieurs plans z, suivis d'analyses automatisées à l'aide de points Bitplane Imaris 7.5.

Les cartes d'amplitude des réponses corticales ont été extraites par analyse de Fourier à la fréquence de répétition du stimulus107 à l'aide du logiciel personnalisé MATLAB (MathWorks). Ces cartes ont été utilisées pour guider l'injection de virus dans bV1.

Le code Matlab et Python écrit sur mesure a été utilisé pour supprimer l'artefact de mouvement, placer les ROI des cellules, extraire le signal de calcium et effectuer des analyses comme décrit précédemment51. En bref, les enregistrements ont été enregistrés à l'aide d'un algorithme efficace qui corrige les artefacts de traduction en minimisant la distance euclidienne entre les images et une image modèle à l'aide d'une approche de transformée de Fourier. Les ROI ont d'abord été placés manuellement pour les neurones excitateurs et inhibiteurs. Le signal calcique somatique au temps t a été déterminé comme Fsoma(t) = Fsoma(t) − (R × Fneuropil(t))88,93. R a été empiriquement déterminé à 0,8 en comparant l'intensité du signal GCaMP6s dans les vaisseaux sanguins à l'intensité du neuropile voisin. Le signal de neuropile Fneuropil(t) de chaque cellule a été mesuré en faisant la moyenne du signal de tous les pixels à l'extérieur de la cellule et dans une région d'environ 40 μm du centre de la cellule.

Pour déterminer la réponse d'une cellule à chaque condition, la trace de calcium moyenne du retour sur investissement pendant un stimulus visuel a été normalisée au signal de calcium moyen pour les 0,5 dernières secondes de l'écran gris précédent. La réponse à une orientation donnée θi a été définie comme la réponse moyenne sur 10 essais : F(θi). Pour évaluer le réglage neuronal, nous avons limité notre analyse aux neurones qui répondaient aux deux critères suivants. Tout d'abord, à chaque fréquence spatiale, la réactivité a été déterminée à l'aide d'une ANOVA unidirectionnelle (p < 0,01) à travers les orientations par rapport à la condition de blanc. Deuxièmement, la réponse évoquée la plus forte devait être au-dessus du bruit de calcium non évoqué tel que déterminé à l'aide du stimulus à blanc : blankblank + (2xSDblank). La réactivité d'une cellule a été déterminée pour chaque œil séparément.

La fréquence spatiale maximale a été déterminée comme la fréquence spatiale de la condition qui a provoqué la réponse calcique la plus forte (Rmax). Pour l'analyse statistique, seule la fréquence spatiale maximale de l'œil avec la réponse évoquée la plus forte a été utilisée. Les courbes de réglage de la fréquence spatiale de la population ont d'abord été calculées pour chaque animal, puis moyennées sur toutes les souris de deux manières. Dans la première méthode, les courbes d'accord de fréquence spatiale étaient centrées autour de la fréquence spatiale maximale et moyennées. Dans la deuxième méthode, les courbes d'accord de fréquence spatiale ont été moyennées sans déplacer les courbes.

L'orientation préférée (θpref) a été calculée le long de la fréquence spatiale maximale, en calculant la moitié de la moyenne des vecteurs directionnels pondérés par la réponse F(θ) à chaque orientation comme suit :

La sélectivité d'orientation a été calculée à la fréquence spatiale maximale en utilisant une méthode basée sur la variance circulaire comme suit :

Les cellules avec des valeurs OSI inférieures à 0 et supérieures à 1 ont été exclues de l'analyse. Pour l'analyse statistique, seule la sélectivité d'orientation de l'œil avec la réponse évoquée la plus forte a été utilisée. Pour chaque souris, une courbe de réglage de l'orientation de la population a été calculée en centrant les courbes de réglage autour de l'orientation qui a suscité la réponse la plus forte. Les courbes de réglage de la population ont été moyennées sur toutes les souris.

L'indice de dominance oculaire a été calculé comme suit :

où C et I sont respectivement les réponses controlatérale et ipsilatérale les plus fortes. Un ODI de -1 indique une cellule qui ne répond qu'à la stimulation par l'œil ipsilatéral. Un ODI de 1 indique une cellule qui ne répond qu'à la stimulation par l'œil controlatéral. Pour les neurones qui ne répondaient qu'à la stimulation monoculaire, la fréquence spatiale maximale à travers l'œil réactif a été utilisée pour extraire le signal de calcium le plus fort à travers l'œil non réactif.

GraphPad Prism (GraphPad Software v9) a été utilisé pour les tests t de Welsch sur la Fig. 1 et une ANOVA unidirectionnelle contrôlant le taux de fausse découverte avec une méthode de configuration en deux étapes du test Benjamini, Krieger et Yekutieli a été utilisée sur les Figs. . 2 et 3. Des routines Python personnalisées ont été utilisées pour les tests ANOVA unidirectionnels pour la réactivité visuelle et les calculs de sélectivité associés dans les Figs. 2 et 3. Le traçage des données a été effectué à l'aide de scripts Matlab et de GraphPad Prism.

Les données sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Une correction à cet article a été publiée : https://doi.org/10.1038/s41598-022-27362-w

Wiesel, TN & Hubel, DH Réponses unicellulaires dans le cortex strié de chatons privés de vision d'un œil. J. Physiol. 26, 1003-1017 (1963).

CAS Google Scholar

Wiesel, TN & Hubel, DH Effets de la privation visuelle sur la morphologie et la physiologie des cellules du corps géniculé latéral du chat. J. Physiol. 26(6), 978–993 (1963).

CAS Google Scholar

Stern, EA, Maravall, M. & Svoboda, K. Développement rapide et plasticité des cartes des couches 2/3 dans le cortex du baril de rat in vivo. Neurone 31(2), 305–315 (2001).

Article CAS Google Scholar

Zhang, LI, Bao, S. & Merzenich, MM Perturbation du cortex auditif primaire par des entrées auditives synchrones pendant une période critique. PNAS 99(4), 2309–2314 (2002).

Article ADS CAS Google Scholar

Yamaguchi, M. & Mori, K. Période critique pour la survie dépendante de l'expérience sensorielle des cellules granulaires nouvellement générées dans le bulbe olfactif de la souris adulte. PNAS 102(27), 9697–9702 (2005).

Article ADS CAS Google Scholar

Hubel, DH & Wiesel, TN La période de sensibilité aux effets physiologiques de la fermeture unilatérale des yeux chez les chatons. J. Physiol. 206(2), 419–436 (1970).

Article CAS Google Scholar

Woolsey, TA & Wann, JR Changements aréaux dans les barils corticaux de souris suite à des dommages vibrissiaux à différents âges postnatals. J. Comp. Neurol. 170(1), 53–66 (1976).

Article CAS Google Scholar

Giffin, F. & Mitchell, DE Le taux de récupération de la vision après une privation monoculaire précoce chez les chatons. J. Physiol. 274(1), 511–537 (1978).

Article CAS Google Scholar

Knudsen, E., Esterly, SD & Knudsen, PF L'occlusion monoaurale modifie la localisation du son pendant une période sensible chez la chouette effraie. J. Neurosci. 4(4), 1001-1011 (1984).

Article CAS Google Scholar

Fox, K. Une période critique pour la plasticité synaptique dépendante de l'expérience dans le cortex du baril de rat. J. Neurosci. 12(5), 1826–1838 (1992).

Article CAS Google Scholar

Fagiolini, M., Pizzorusso, T., Berardi, N., Domenici, L. & Maffei, L. Développement postnatal fonctionnel du cortex visuel primaire du rat et rôle de l'expérience visuelle : élevage dans l'obscurité et privation monoculaire. Vis. Rés. 34(6), 709–720 (1994).

Article CAS Google Scholar

Antonini, A., Fagiolini, M. & Stryker, MP Corrélats anatomiques de la plasticité fonctionnelle dans le cortex visuel de la souris. J. Neurosci. 19(11), 4388–4406 (1999).

Article CAS Google Scholar

Zhang, LI, Bao, S. & Merzenich, MM Influences persistantes et spécifiques des environnements acoustiques précoces sur le cortex auditif primaire. Nat. Neurosci. 4, 1123-1130 (2001).

Article CAS Google Scholar

Prusky, GT & Douglas, RM Plasticité développementale de l'acuité visuelle de la souris. EUR. J. Neurosci. 17(1), 167–173 (2003).

Article Google Scholar

Villers-Sidani, E., Chang, EF, Bao, S. & Merzenich, MM Fenêtre de période critique pour le réglage spectral défini dans le cortex auditif primaire (A1) chez le rat. J. Neurosci. 27(1), 180–189 (2007).

Article Google Scholar

Lendvai, B., Stern, EA, Chen, B. & Svoboda, K. Plasticité dépendante de l'expérience des épines dendritiques dans le développement du cortex du baril de rat in vivo. Nature 404, 876–881 (2000).

Article ADS CAS Google Scholar

Majewska, A. & Sur, M. Motilité des épines dendritiques dans le cortex visuel in vivo : changements au cours de la période critique et effets de la privation visuelle. PNAS 100(26), 16024–16029 (2003).

Article ADS CAS Google Scholar

Holtmaat, A. et al. Épines dendritiques transitoires et persistantes dans le néocortex in vivo. Neurone 45(2), 279-291 (2005).

Article CAS Google Scholar

Zuo, Y., Yang, G., Kwon, E. & Gan, WB La privation sensorielle à long terme prévient la perte de la colonne vertébrale dendritique dans le cortex somatosensoriel primaire. Nature 436(7948), 261–265 (2005).

Article ADS CAS Google Scholar

Tropea, D., Majewska, AK, Garcia, R. & Sur, M. La dynamique structurelle des synapses in vivo est en corrélation avec les changements fonctionnels au cours de la plasticité dépendante de l'expérience dans le cortex visuel. J. Neurosci. 39(33), 11086–11095 (2010).

Article Google Scholar

Wilbrecht, L., Holtmaat, A., Wright, N., Fox, K. & Svoboda, K. La plasticité structurelle sous-tend la plasticité fonctionnelle dépendante de l'expérience des circuits corticaux. J. Neurosci. 30(14), 4927–4932 (2010).

Article CAS Google Scholar

Tremblay, M.-È. et coll. Le rôle de la microglie dans le cerveau sain. J. Neurosci. 31(45), 16064–16069 (2011).

Article CAS Google Scholar

Wu, Y., Dissing-Olesen, L., MacVicar, BA et Stevens, B. Microglie : médiateurs dynamiques du développement et de la plasticité des synapses. Tendances Immunol. 36(10), 605–613 (2015).

Article Google Scholar

Stevens, B. et al. La cascade classique du complément médie l'élimination des synapses du SNC. Cellule 131(6), 1164-1178 (2007).

Article CAS Google Scholar

Paolicelli, RC et al. L'élagage synaptique par la microglie est nécessaire au développement normal du cerveau. Sciences 333(6048), 1456–1458 (2011).

Article ADS CAS Google Scholar

Schafer, DP et al. La microglie sculpte les circuits neuronaux postnataux d'une manière dépendante de l'activité et du complément. Neurone 74(4), 691–705 (2012).

Article CAS Google Scholar

Lehrman, EK et al. CD47 protège les synapses de l'élagage excessif médié par la microglie pendant le développement. Neurone 100(1), 120–134 (2018).

Article CAS Google Scholar

Cheadle, L. et al. L'expérience sensorielle engage la microglie pour façonner la connectivité neuronale par un mécanisme non phagocytaire. Neurone 108(3), 451–468 (2020).

Article CAS Google Scholar

Favuzzi, E. et al. La microglie réceptive au GABA sculpte sélectivement les circuits inhibiteurs en développement. Cellule 184(15), 4048–4063 (2021).

Article CAS Google Scholar

Miyamoto, A. et al. Le contact avec la microglie induit la formation de synapses dans le développement du cortex somatosensoriel. Nat. Commun. 7, 12540 (2016).

Article ADS CAS Google Scholar

Weinhard, L. et al. La microglie remodèle les synapses par trogocytose présynaptique et induction des filopodes de la tête de la colonne vertébrale. Nat. Commun. 27, 1228 (2018).

Annonces d'article Google Scholar

Merlini, M. et al. La dynamique microgliale dépendante du Gi régule l'hyperexcitabilité du réseau. Nat. Neurosci. 24, 19-23 (2021).

Article CAS Google Scholar

Badimon, A. et al. Rétrocontrôle négatif de l'activité neuronale par la microglie. Nature 586, 417–423 (2020).

Article ADS CAS Google Scholar

Phillis, JW & Wu, PH Le rôle de l'adénosine et de ses nucléotides dans la transmission synaptique centrale. Programme. Neurobiol. 16(3–4), 187–229 (1981).

Article CAS Google Scholar

Elmore, MRP et al. La signalisation du récepteur du facteur 1 stimulant les colonies est nécessaire à la viabilité de la microglie, démasquant une cellule progénitrice de la microglie dans le cerveau adulte. Neurone 82(2), 380–397 (2014).

Article CAS Google Scholar

Ma, X. et al. L'épuisement de la microglie dans le développement des circuits corticaux révèle son rôle essentiel dans le développement des synapses glutamatergiques, la connectivité fonctionnelle et la plasticité de la période critique. J. Neurosci. Rés. 98(10), 1968-1986 (2020).

Article CAS Google Scholar

Liu, Y.-J. et coll. L'élimination de la microglie augmente la connectivité et l'activité des circuits neuronaux dans le cortex de la souris adulte. J. Neurosci. 41(6), 1274-1287 (2021).

Article CAS Google Scholar

Shatz, C. & Stryker, M. La perfusion prénatale de tétrodoxine bloque la ségrégation des afférences rétinogènes. Science 242(4875), 87–89 (1988).

Article ADS CAS Google Scholar

Hahm, J.-O., Langdon, RB & Sur, M. Perturbation de la ségrégation afférente rétinogène par des antagonistes des récepteurs NMDA. Nature 351, 568-570 (1991).

Article ADS CAS Google Scholar

Chen, C. & Regehr, WG Remodelage développemental de la synapse rétinogène. Neurone 28(3), 955–966 (2000).

Article CAS Google Scholar

Huberman, AD et al. Ségrégation rétinogène spécifique à l'œil indépendante de l'activité neuronale normale. Sciences 300 (5621), 994–998 (2003).

Article ADS CAS Google Scholar

Welsh, CA, Stephany, C. -É., Sapp, RW & Stevens, B. La plasticité de la dominance oculaire dans le cortex visuel primaire binoculaire ne nécessite pas C1q. J. Neurosci. 40(4), 769–783 (2020).

Article CAS Google Scholar

Hubel, DH & Wiesel, TN Champs récepteurs, interaction binoculaire et architecture fonctionnelle dans le cortex visuel du chat. J. Physiol. 160, 106-154 (1962).

Article CAS Google Scholar

Hubel, DH & Wiesel, TN Étendue de la récupération des effets de la privation visuelle chez les chatons. J. Physiol. 28(6), 1060-1072 (1965).

Google Scholar

Kang, E. et al. Développement de l'acuité visuelle et plasticité en l'absence d'expérience sensorielle. J. Neurosci. 33(45), 17789–17796 (2013).

Article CAS Google Scholar

Ling, S., Jehe, JFM & Pestilli, F. Un examen des mécanismes par lesquels la rétroaction attentionnelle façonne la sélectivité visuelle. Structure du cerveau. Fonct. 220(3), 1237-1250 (2015).

Article Google Scholar

Davis, MF et al. La transplantation de neurones inhibiteurs dans le cortex visuel adulte crée une nouvelle période critique qui sauve la vision altérée. Neurone 86(4), 1055–1066 (2015).

Article CAS Google Scholar

Bondarko, VM & Semenov, LA Sélectivité d'orientation et acuité visuelle chez les écoliers et les adultes. Hum. Physiol. 43(3), 259–264 (2017).

Article Google Scholar

Shapley, R., Hawken, M. & Ringach, DL Dynamique de la sélectivité d'orientation dans le cortex visuel primaire et importance de l'inhibition corticale. Neurone 38(5), 689–699 (2003).

Article CAS Google Scholar

Niell, CM & Stryker, MP Champs récepteurs hautement sélectifs dans le cortex visuel de la souris. J. Neurosci. 28(30), 7520–7536 (2008).

Article CAS Google Scholar

Salinas, KJ, Figueroa Velez, DX, Zeitoun, JH, Kim, H. & Gandhi, SP Biais controlatéral de l'accord à haute fréquence spatiale et de la sélectivité de la direction cardinale dans le cortex visuel de la souris. J. Neurosci. 37, 10125-10138 (2017).

Article CAS Google Scholar

Bredfeldt, CE & Ringach, DL Dynamique de l'accord de fréquence spatiale dans Macaque V1. J. Neurosci. 22(5), 1976-1984 (2002).

Article CAS Google Scholar

Pettigrew, JD L'effet de l'expérience visuelle sur le développement de la spécificité du stimulus par les neurones corticaux du chaton. J. Physiol. 237(1), 49–74 (1974).

Article CAS Google Scholar

Chapman, B. & Sryker, MP Développement de la sélectivité d'orientation dans le cortex visuel du furet et effets de la privation. J. Neurosci. 13(12), 5251–5262 (1993).

Article CAS Google Scholar

White, LE, Coppola, DM & Fitzpatrick, D. La contribution de l'expérience sensorielle à la maturation de la sélectivité d'orientation dans le cortex visuel du furet. Nature 411, 1049–1052 (2001).

Article ADS CAS Google Scholar

Li, T., Ma, W., Pan, C., Zhang, LI & Tao, HW L'élargissement de l'inhibition corticale induit l'affinement développemental de la sélectivité d'orientation. J. Neurosci. 32(2), 3981–3991 (2012).

Article CAS Google Scholar

Tan, L., Tring, E., Ringach, DL, Zipursky, SL et Trachtenberg, JT Vision modifie la composition cellulaire des circuits binoculaires pendant la période critique. Neurone 108(4), 735–747 (2020).

Article CAS Google Scholar

Dews, PB & Wiesel, TN Conséquences de la privation monoculaire sur le comportement visuel chez les chatons. J. Physiol. 206(2), 437–455 (1970).

Article CAS Google Scholar

Stéphany, C.-É. et coll. La plasticité de la binocularité et l'acuité visuelle sont différemment limitées par le récepteur Nogo. J. Neurosci. 34(35), 11631–11640 (2014).

Article CAS Google Scholar

Fong, M.-F., Mitchell, DE, Duffy, KR et Bear, MF Une récupération rapide des effets de la privation monoculaire précoce est permise par l'inactivation temporaire des rétines. PNAS 113(49), 14139–14144 (2016).

Article ADS CAS Google Scholar

Hein, CYL et al. La privation monoculaire à long terme pendant la période critique juvénile perturbe l'intégration binoculaire dans le thalamus visuel de la souris. J. Neurosci. 40(3), 585–604 (2020).

Article CAS Google Scholar

Spangenberg, E. et al. L'appauvrissement microglial soutenu avec l'inhibiteur de CSF1R altère le développement de la plaque parenchymateuse dans un modèle de la maladie d'Alzheimer. Nat. Commun. 10(1), 3758 (2019).

Annonces d'article Google Scholar

Prusky, GT, Alam, NN & Douglas, RM Quantification rapide de la vision spatiale de la souris adulte et en développement à l'aide d'un système optomoteur virtuel. IOV. 45(12), 4611–4616 (2004).

Google Scholar

Hoy, JL & Niell, CM Raffinement spécifique à la couche de la fonction du cortex visuel après l'ouverture des yeux chez la souris éveillée. J. Neurosci. 35(8), 3370–3383 (2015).

Article CAS Google Scholar

Hubel, DH & Wiesel, TN Champs récepteurs de neurones uniques dans le cortex strié du chat. J. Physiol. 148(3), 574–591 (1959).

Article CAS Google Scholar

Valdearcos, M. et al. La microglie dicte l'impact de la consommation de graisses saturées sur l'inflammation hypothalamique et la fonction neuronale. Cell Rep. 9(6), 2124–2138 (2014).

Article CAS Google Scholar

Dagher, NN et al. L'inhibition du récepteur du facteur 1 stimulant les colonies empêche l'association de la plaque microgliale et améliore la cognition chez les souris 3xTg-AD. J. Neuroinflamm. 12, 139 (2015).

Article Google Scholar

Acharya, MM et al. L'élimination de la microglie améliore la fonction cognitive après irradiation crânienne. Sci. Rep. 6, 31545 (2016).

Article ADS CAS Google Scholar

Riz, RA et al. Le repeuplement microglial résout l'inflammation et favorise la récupération du cerveau après une blessure. Glia 65(6), 931–944 (2017).

Article Google Scholar

Vert, KN, Crapser, JD & Hohsfield, LA Pour tuer la microglie : un cas pour les inhibiteurs de CSF1R. Tendances Immunol. 41(9), 771–784 (2021).

Article Google Scholar

Bennett, ML et al. De nouveaux outils pour étudier la microglie dans le SNC de la souris et de l'homme. PNAS 113(12), E1738–E1746 (2016).

Article CAS Google Scholar

Masuda, T. et al. Nouveaux outils basés sur Hexb pour étudier la microglie dans le SNC. Nat. Immunol. 21(7), 802–815 (2020).

Article CAS Google Scholar

Bruttger, J. et al. L'ablation des cellules génétiques révèle des amas de microglie auto-renouvelable locale dans le système nerveux central des mammifères. Immunité 43(1), 92–106 (2015).

Article CAS Google Scholar

Han, X., Li, Q., El-Mufti, L., Ren, H. et Wang, J. La déplétion microgliale avec des liposomes de clodronate augmente les niveaux de cytokines pro-inflammatoires, induit l'activation des astrocytes et endommage l'intégrité des vaisseaux sanguins. Mol. Neurobiol. 56(9), 6184–6196 (2019).

Article CAS Google Scholar

Bedolla, A. et al. Le modèle d'ablation de la microglie induit par la toxine diphtérique mais pas par l'inhibiteur du CSF1R entraîne la perte d'espaces CSF/ventriculaires in vivo qui est indépendante de la régulation à la hausse des cytokines. J. Neuroinflamm. 19(1), 3 (2022).

Article CAS Google Scholar

MacDonald, KPA et al. Un anticorps dirigé contre le récepteur du facteur 1 stimulant les colonies épuise le sous-ensemble résident de monocytes et de macrophages associés aux tissus et aux tumeurs, mais n'inhibe pas l'inflammation. Sang 116(19), 3955–3963 (2010).

Article CAS Google Scholar

Schoch, S., Ciblli, G. & Thiel, G. Expression génique spécifique aux neurones de la synapsine I. Rôle majeur d'un mécanisme de régulation négatif. J. Biol. Chim. 2171(6), 3317–3323 (1996).

Article Google Scholar

Deverman, BE et al. La sélection dépendante de Cre donne des variants d'AAV pour un transfert de gène généralisé vers le cerveau adulte. Nat. Biotechnol. 34(2), 204–209 (2016).

Article CAS Google Scholar

Isaacson, JS & Scanziani, M. Comment l'inhibition façonne l'activité corticale. Neurone 72(2), 231–243 (2011).

Article CAS Google Scholar

Wallace, ML, van Woerden, GM, Elgersma, Y., Smith, SL & Philpot, BD La perte d'Ube3a augmente l'excitabilité et émousse le réglage de l'orientation dans le cortex visuel des souris modèles du syndrome d'Angelman. J. Neurophysiol. 118(1), 634–646 (2017).

Article CAS Google Scholar

Mazer, JA, Vinje, WE, Mcdermott, J., Schiller, PH & Gallant, JL Fréquence spatiale et dynamique d'accord d'orientation dans la zone V1. PNAS 99(3), 1645–1650 (2002).

Article ADS CAS Google Scholar

Nauhaus, I., Nielsen, KJ, Disney, AA & Callaway, EM Micro-organisation orthogonale de l'orientation et de la fréquence spatiale dans le cortex visuel primaire des primates. Nat. Neurosci. 15, 1683–1690 (2012).

Article CAS Google Scholar

Jeon, BB, Swain, AD, Good, JT, Chase, SM & Kuhlman, SJ Micro-organisation orthogonale de l'orientation et de la fréquence spatiale dans le cortex visuel primaire des primates. Sci. Rep. 8, 15288 (2018).

Annonces d'article Google Scholar

Fagiolini, M. et al. Caractéristiques séparables de la plasticité corticale visuelle révélées par le récepteur N-méthyl-d-Asparate. PNAS 100(5), 2854–2859 (2003).

Article ADS CAS Google Scholar

McGee, AW, Yang, Y., Fischer, QS, Daw, NW & Strittmatter, SM Plasticité du cortex visuel basée sur l'expérience limitée par la myéline et le récepteur Nogo. Sciences 309 (5744), 2222-2226 (2005).

Article ADS CAS Google Scholar

Stéphany, C.-É. et coll. Circuits distincts pour la récupération de la dominance oculaire et de l'acuité dans l'amblyopie murine. Courant. Biol. 28(12), 1914-1923 (2018).

Article CAS Google Scholar

Jia, H., Rochefort, NL, Chen, X. & Konnerth, A. Organisation dendritique de l'apport sensoriel aux neurones corticaux in vivo. Nature 464, 1307-1312 (2010).

Article ADS CAS Google Scholar

Chen, T.-W. et coll. Protéines fluorescentes ultrasensibles pour l'imagerie de l'activité neuronale. Nature 499, 295–300 (2013).

Article ADS CAS Google Scholar

Wilson, DE, Whitney, DE, Scholl, B. & Fitzpatrick, D. Sélectivité d'orientation et regroupement fonctionnel des entrées synaptiques dans le cortex visuel primaire. Nat. Neurosci. 19, 1003–1009 (2016).

Article CAS Google Scholar

Scholl, B., Wilson, DE & Fitzpatrick, D. Ordre local dans le désordre global : architecture synaptique de l'espace visuel. Neurone 96, 1127-1138 (2017).

Article CAS Google Scholar

Iacaruso, MF, Gasler, IT & Hofer, SB Organisation synaptique de l'espace visuel dans le cortex visuel primaire. Nature 547(7664), 449–452 (2017).

Article CAS Google Scholar

Sohya, K., Kameyama, K., Yanagawa, Y., Obata, K. & Tsumoto, T. Les neurones GABAergiques sont moins sélectifs pour l'orientation du stimulus que les neurones excitateurs dans les couches II/III du cortex visuel, comme le révèle l'analyse fonctionnelle in vivo. Imagerie Ca2+ chez des souris transgéniques. J. Neurosci. 27(8), 2145–2149 (2007).

Article CAS Google Scholar

Kerlin, AM, Andermann, ML, Berezovskii, VK & Reid, RC Propriétés de réponse largement accordées de divers sous-types de neurones inhibiteurs dans le cortex visuel de la souris. Neurone 67(5), 858–871 (2010).

Article CAS Google Scholar

Kuhlman, SJ, Tring, E. & Trachtenberg, JT Les interneurones à pics rapides ont un biais d'orientation initial qui est perdu avec la vision. Nat. Neurosci. 14, 1121-1123 (2011).

Article CAS Google Scholar

Figueroa Velez, DX, Ellefsen, KL, Hathaway, ER, Carathedathu, MC & Gandhi, SP Contribution des mécanismes corticaux innés à la maturation de la sélectivité d'orientation dans les interneurones à parvalbumine. J. Neurosci. 37(4), 820–829 (2017).

Article Google Scholar

Gonchar, Y. & Burkhalter, A. Trois familles distinctes de neurones GABAergiques dans le cortex visuel du rat. Cerb. Cortex 7(4), 347–358 (1997).

Article CAS Google Scholar

Gonchar, Y., Wang, Q. & Burkhalter, A. Plusieurs sous-types distincts de neurones GABAergiques dans le cortex visuel de souris identifiés par triple immunocoloration. Devant. Neuroanat. 1, 3 (2008).

Article Google Scholar

Xu, X., Roby, KD & Callaway, EM Caractérisation immunochimique des neurones corticaux inhibiteurs de souris : trois classes chimiquement distinctes de cellules inhibitrices. J. Comp. Neurol. 518(3), 389–404 (2010).

Article Google Scholar

Ma, W. et al. Représentations visuelles par les neurones corticaux inhibiteurs de la somatostatine - réponses sélectives mais faibles et retardées. J. Neurosci. 30(43), 14371–14379 (2010).

Article CAS Google Scholar

Wang, L., Sarnaik, R., Rangarajan, K., Liu, X. & Cang, J. Propriétés du champ récepteur visuel des neurones dans le colliculus supérieur superficiel de la souris. J. Neurosci. 22(5), 685 (2010).

Google Scholar

Sprague, JM & Meikle, TH Le rôle du colliculus supérieur dans le comportement guidé visuellement. Exp. Neurol. 11(1), 115–146 (1965).

Article CAS Google Scholar

Krauzlis, RJ, Lovejoy, LP & Zénon, A. Colliculus supérieur et attention spatiale visuelle. Annu. Rév. 36, 165–182 (2013).

CAS Google Scholar

Hoy, JL, Bishop, HI & Niell, CM Les types de cellules définis dans le colliculus supérieur apportent des contributions distinctes au comportement de capture des proies chez la souris. Courant. Biol. 29(23), 4130–4138 (2019).

Article CAS Google Scholar

Shang, C. et al. Une voie visuelle excitatrice positive à la parvalbumine pour déclencher des réactions de peur chez la souris. Sciences 348 (6242), 1472-1477 (2015).

Article ADS CAS Google Scholar

Hoy, JL, Yavorska, I., Wehr, M. & Niell, CM Vision entraîne un comportement d'approche précis lors de la capture de proies chez des souris de laboratoire. Courant. Biol. 26(22), 3046–3052 (2016).

Article CAS Google Scholar

Vong, L. et al. L'action de la leptine sur les neurones GABAériques prévient l'obésité et réduit le tonus inhibiteur des neurones POMC. Neurone 71(1), 142-154 (2011).

Article CAS Google Scholar

Kalatsky, VA & Stryker, MP Nouveau paradigme pour l'imagerie optique : cartes codées temporellement du signal intrinsèque. Neurone 38, 529-545 (2003).

Article CAS Google Scholar

Télécharger les références

Département de pathologie, Hôpital pour enfants de Boston, Boston, MA, 02115, États-Unis

Dario X. Figueroa Vélez

Département de neurobiologie et comportement, Université de Californie, Irvine, CA, 92697, États-Unis

Michael Arreola, Carey YL Huh, Kim Green et Sunil P. Gandhi

Centre de neurobiologie de l'apprentissage et de la mémoire, Université de Californie, Irvine, Irvine, CA, 92697, États-Unis

Kim Green et Sunil P.Gandhi

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

DXFV était pris en charge par NIH F31 (EY028046). DXFV, MA et CYLH ont réalisé des expériences/analyses sous la supervision de SPG et KNGDXFV et SPG ont rédigé le manuscrit.

Correspondance à Sunil P. Gandhi.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International, qui permet l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur n'importe quel support ou format, à condition que vous accordiez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournir un lien vers la licence Creative Commons et indiquer si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel de tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Velez, DXF, Arreola, M., Huh, CYL et al. L'appauvrissement juvénile de la microglie réduit l'orientation mais pas la sélectivité à haute fréquence spatiale chez la souris V1. Sci Rep 12, 12779 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15503-0

Télécharger la citation

Reçu : 24 février 2022

Accepté : 24 juin 2022

Publié: 27 juillet 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-15503-0

Toute personne avec qui vous partagez le lien suivant pourra lire ce contenu :

Désolé, aucun lien partageable n'est actuellement disponible pour cet article.

Fourni par l'initiative de partage de contenu Springer Nature SharedIt

En soumettant un commentaire, vous acceptez de respecter nos conditions d'utilisation et nos directives communautaires. Si vous trouvez quelque chose d'abusif ou qui ne respecte pas nos conditions ou directives, veuillez le signaler comme inapproprié.